急性髓系白血病（AML）是一类造血干细胞来源的恶性克隆性疾病，好发于老年人，中位发病年龄为66岁，发病率随年龄的增大而增加，老年AML患者治疗耐受性差，预后不良^[1]。造血干细胞移植仍是目前唯一可能治愈AML的方法，近年来随着多种新药的出现和应用，不仅为无法进行移植的患者带来了生存获益，也为提高移植率和降低移植后的复发率提供了助力。

核输出蛋白1（XPO1）是肿瘤抑制蛋白从细胞核到细胞质的重要转运受体蛋白，在一系列恶性肿瘤中过表达，其中包括AML^[2]。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），多项研究表明其可为初治和复发难治性（R/R）AML患者带来有效缓解，增加患者移植的成功率。基于此，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院王建祥教授结合临床经验，分享AML治疗现状及新药进展。

王建祥教授

中国医学科学院血液病医院副所院长、白血病诊疗中心主任

国家血液病临床医学研究中心主任

中华医学会血液学分会前任主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员（2012-2015）

J Hematol & Oncol 副主编、Blood 编委、中华血液学杂志主编（2012-2016）

“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家

CD19、CD33 CAR-T主要研发者，白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效

牵头制定《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南

NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)

医脉通：随着基础研究的突破和多种新药的临床应用，AML的治疗方式发生了巨大变化，请您简要介绍一下目前我国AML的治疗现状，AML患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？

王建祥教授：AML是一组疾病，其异质性决定了疾病的多样性，这通常与患者基因突变及染色体异常相关。因此，临床上可通过形态学检测、基因鉴定/测序等方法来进行AML的精细化分型^[3]，为后续精准化治疗提供临床依据。随着科技的发展，AML的分型愈发精细，但临床上仍有部分患者在初始诊断时分型不明确，因此AML的临床分型仍有很大的提升空间。

AML的治疗方案目前较为单一，主要由化疗及患者缓解后治疗组成，其治疗目标是使患者获得长期生存甚至达到治愈。但实际上，对于化疗后的缓解情况而言，临床有20%-30%患者不能达到完全缓解（CR），即诱导治疗失败的难治患者，如何治疗使其获益，是目前未被满足的需求之一。对于达到缓解的患者，通常可给予新型药物、造血干细胞移植等治疗方式使其能够继续维持缓解状态。然而，仍有40-50%患者在移植后出现复发，且患者复发后通常预后不良，这也是目前治疗的难题之一^[4]。

另外，由于AML的异质性，患者年龄跨度较大，不同年龄段患者治疗方案的选择和预后也有所差异。年轻患者可选择强烈化疗、靶向治疗、移植等治疗方案；而老年患者，由于其常合并高血压、冠心病、糖尿病、肝/肾功能损害等其他疾病，严重影响“治疗方案可实施性”，因此，在整体疗效上较年轻患者更差^[5]。对此，国内及国际上已逐渐探索出一些新的治疗方法，包括新的靶向药物，但已获批和可使用的靶向药物有限，包括FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、IDH1抑制剂等，更多的是尚未进入临床试验或上市的靶向药物，因此，临床上对于靶向药物的需求也尚未得到满足。目前，可用于老年患者的靶向药物，虽已显著改善此部分患者的疗效，但患者长期生存率仍然较低。可见，无论从疾病本身、患者体能差异和药物可获得性上，均有较多尚待解决的问题，需更多的努力以进行克服。

因此，无论是国际或国内指南，均建议在AML的现有治疗方案基础上，可考虑引入其他的新型治疗药物，通过临床研究，来探索新疗法，以此延长AML患者生存，改善预后^[5]。

医脉通：靶向药物的快速发展为AML治疗带来了进步，已有研究显示XPO1抑制剂塞利尼索联合用药方案可用于治疗AML患者，能否请您从患者疗效及安全性等方面分享塞利尼索治疗AML的体会？

王建祥教授：既往采取的传统治疗方式，虽为部分患者带来了获益，但仍然相当多的患者发生耐药及复发。近年来，随着测序技术等分子生物学领域的飞速进步，探索出许多新型治疗靶点和新型靶向药物，旨在尝试改善既往治疗的效果。《中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版）》已将“新的靶向治疗药物”前移至治疗原则的第一位，突出了其重要地位^[7]。

XPO1是一个新型的已经经过临床验证的治疗靶点，肿瘤患者体内的XPO1表达增多，使得许多原定位细胞核的抑癌蛋白转移至胞浆，功能作用场所的改变将引起细胞功能的变化，从而导致细胞癌变^[8]。新型靶向药物塞利尼索通过特异性阻抑XPO1，促进多种肿瘤抑制蛋白的核内储留，降低胞浆内致癌蛋白水平，以多条通路介导发挥了其良好的抗肿瘤作用。

对塞利尼索在AML的应用进行探索，塞利尼索联合高剂量阿糖胞苷和米托蒽醌（HiDAC/Mito）治疗初治和R/R AML的1期研究显示，患者总缓解率（ORR）达70%，其中50%患者达到CR，CR/CR伴不完全恢复（CRi）率为65%，在14例缓解患者中，8例（57%）患者成功进行了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。所有患者中位随访时间6个月，预计1年总生存（OS）率为69%、1年无进展生存（PFS）率为68%。常见不良反应为发热性中性粒细胞减少，其次是胃肠道毒性包括腹泻，厌食等，多为1级或2级。由此研究可见，塞利尼索作为新型靶向治疗药物，与AML传统治疗方案联合，具有良好的疗效和安全性^[9]。

目前正在探索的新药主要应用于AML患者的后线治疗，更多用于治疗R/R AML患者，部分药物的有效性、安全性已获初步证实。期待这部分新药可尝试在前线治疗中进行联合使用，进一步减少患者复发/难治的情况发生，以延长患者的生存期与缓解期。新药的研究正如火如荼地展开，希望能有更多新药进入临床试验，为疗效提升贡献力量。

医脉通：移植是AML患者唯一治愈的手段，但仍有部分患者移植后疾病复发。若移植前使用有效药物，可提高移植成功率，显著减少移植后复发率，使患者获得更为持久缓解。能否请您为我们解读塞利尼索相关治疗方案在移植前使用的相关研究？

王建祥教授：基于目前的治疗策略，临床主要依据AML患者的危险分层，以选择在缓解后是否进行造血干细胞移植。对于高危及达到微小残留病（MRD）阴性缓解的低、中危患者而言，临床上推荐进行移植治疗。对于需要进行移植但尚未达到MRD阴性的低、中危患者，需尽可能在移植前达到缓解。提高移植的效果与移植前缓解情况息息相关，达到MRD阴性的缓解有助于提高后续移植成功率。因此，如何在移植前提高患者缓解率，提高缓解质量是需要进行探索的。

一项塞利尼索联合“7+3”（阿糖胞苷 100 mg/m² iv. d1-7+柔红霉素 60mg /m² iv. D1-3）标准方案在初治老年AML患者诱导、巩固、维持治疗的Ⅱ期研究结果显示，与标准组相比，塞利尼索联合组ORR显著升高；塞利尼索联合组与标准组相比，CR/CRi为86% vs 43%，其中，塞利尼索联合组CR率为76%，CR患者MRD阴性率为81%；塞利尼索联合组与标准组相比，中位OS（839天 vs 265天）和中位PFS（558天 vs 108天）均延长，移植率为33% vs 14%，复发率为22% vs 33%。常见的非血液学毒性包括腹泻、低钠血症、恶心，最常见的3/4级治疗相关不良事件为发热性中性粒细胞减少、腹泻等，未发生与塞利尼索相关死亡事件^[10]。这项研究提示塞利尼索联合化疗后，显著改善了化疗效果，为其提供了具有统计学意义的生存获益（839天 vs 265天，P=0.0472），为更多患者提供了移植机会，也进一步改善了移植效果。由此可见，在AML治疗过程中引入塞利尼索，有助于提升AML的疗效。

医脉通：AML是一种克隆性疾病，具有高度的异质性，新药物的涌现为患者带来了新希望，对于我国AML的治疗前景您还有哪些期望或展望？

王建祥教授：AML的整个临床诊疗途径，从精细化诊断，到诱导治疗、后期的缓解后治疗以及维持治疗，涉及到患者的全程监测与管理。提高诱导治疗缓解率、更为及时和准确地监测疾病进展、更灵敏地检测MRD、提高MRD阴性率，在MRD出现后更有效进行清除等均是使患者获得长期生存以及更佳预后的发展目标。除此之外，重视如输血和抗感染等辅助治疗，也是保障AML患者达到良好疗效至关重要的环节。因此，我们不仅期待未来能对各个治疗阶段进行有机衔接，使整体治疗流程高效顺畅，也期待从疾病管理、体制和机制上进行创新性改变。AML的治疗，除了需要对疾病本身的管理进行关注外，还需要重视多学科合作，来为整个疾病治疗管理过程保驾护航，使得疗效进一步提高。

期待AML治疗中，能有更多新药涌现，以不断改进疗效。除化疗、靶向治疗外，也希望通过新的技术的出现，来丰富治疗策略，例如可通过提高患者自身免疫力，以清除白血病细胞，同时使得正常造血细胞功能得以保持，保障其治疗安全性。综上，期待着新的药物和新的技术出现，最终使AML患者达到治愈。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献：

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[4] DÖHNER H, ESTEY E, GRIMWADE D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel [J]. Blood, 2017, 129(4): 424-47.

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