作者：高丽丽

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二甲双胍为2型糖尿病治疗的常用药，其主要通过减少肝糖输出、改善胰岛素抵抗、减少小肠内葡萄糖吸收和激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）来降低血糖，此外还可能带来减轻体重、改善血脂水平、抑制胰高血糖素的释放、抑制胃肠/乳腺恶性肿瘤发生及发展、延缓老年痴呆症发生等获益。今天我们聊一聊临床使用二甲双胍时需要注意的一些细节。

留意胃肠道反应

胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，如恶心、呕吐、腹部不适、腹痛、腹泻、胃胀、食欲下降、消化不良等，症状多出现在用药后10周内，随服用时间的延长，大多数可逐渐耐受或症状消失。

与二甲双胍普通片剂相比，二甲双胍缓释片/胶囊和肠溶片/胶囊可减少给药后的胃肠道反应，有更好的胃肠道耐受性。

此外，二甲双胍小剂量起始，逐渐加量，适时调剂量，及非缓释制剂（如普通片）分次随餐服用，也可减少胃肠道反应。二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂，尤适于餐后血糖控制差、血糖波动较大及超重或肥胖的T2DM者，但可能会增加胃肠道不良反应。

注意药物联用时可能的低血糖风险

低血糖为非糖尿病者血糖＜2.8mmol/L，糖尿病者血糖水平≤3.9mmol/L。临床表现有交感神经兴奋如心悸、出汗、焦虑、饥饿感等，及中枢神经症状如神志改变、认知障碍、抽搐和昏迷，老年者低血糖时常可表现为行为异常或其他非典型症状。

药物联用注意：

➤二甲双胍单独使用时一般不会导致低血糖，但其与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加低血糖发生的风险。此外，衰弱或营养不良者、肾上腺和垂体功能低下者、酒精中毒者更易发生低血糖。

➤降糖药物α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂单用不会引发低血糖，单独使用GLP-1受体激动剂不明显或极少增加低血糖发生的风险，二甲双胍与上述药物联用不增加严重低血糖发生的风险。

➤同用噻嗪类或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪类药物、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药物、苯妥英、拟交感神经药物、异烟肼等可引起血糖升高的药物时，应密切监测血糖，并在这些药物停用后，密切注意低血糖的发生。

乳酸性酸中毒风险

二甲双胍罕见乳酸性酸中毒，因其可增强糖的无氧酵解，抑制肝糖原生成，乳酸酸中毒患者可表现为呕吐、腹痛、过度换气、意识障碍等。因此，就乳酸酸中毒风险，二甲双胍在使用时应注意以下几个方面。

➤有乳酸中毒史者、糖尿病乳酸酸中毒者及急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的DKA（糖尿病酮症酸中毒）者禁用。

➤肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全者避免使用二甲双胍。

➤二甲双胍以原形经肾排泄，在肾功能不全者中其肾脏清除率下降，清除半衰期延长，致二甲双胍的血药浓度增加，并易致乳酸在体内蓄积，使乳酸性酸中毒风险增加，因而肾功能不全者在使用二甲双胍时，需根据肾功能情况调剂量或停用。

➤合用其他药物导致肾功能受损也会增加乳酸性酸中毒的发生风险，如向血管内注射碘化造影剂可能致肾功能衰竭，引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。其他可能引起肾损害的药物包括非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、氨基糖苷类药物等。

➤乳酸酸中毒常见于严重缺氧等，因而二甲双胍不用于缺氧或低氧血症者、接受大手术者，以避免乳酸性酸中毒的发生。

➤二甲双胍禁用于可造成组织缺氧的疾病，尤其是急性或慢性疾病的恶化，如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克。

维生素B12缺乏风险

二甲双胍可能通过小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长而竞争性抑制维生素B12吸收、维生素B12内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用及抑制回肠末端维生素B12内因子复合物钙依赖性吸收等，干扰维生素B12的吸收，增加维生素B12缺乏症的风险，进而长期服用可引起维生素B12水平下降。

因此，若是长期使用二甲双胍，可每年测定1次维生素B12水平，尤其是那些伴有贫血或周围神经病变者，应定期监测维生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12。二甲双胍禁用于维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

其他需要注意的方面

➤二甲双胍的其他不良反应偶见疲倦、乏力、头痛、头晕、味觉异常、皮疹、寒战、流感样症状、潮红等。

➤糖尿病高血糖高渗综合征、酗酒（可致低血糖、乳酸酸中毒）、严重感染、外伤、低血压者等禁用。

➤eGFR＜45ml/min/1.73m^2者禁用二甲双胍（国内要求）。

➤二甲双胍与双香豆素类药物联用，可使抗凝血作用加强，致出血倾向。

➤与西咪替丁联用，能减慢二甲双胍的排泄，可能造成其血药浓度升高。

➤当合用经肾小管排泄的阳离子药物如氨苯喋啶、阿米洛利、地高辛、普鲁卡因胺、吗啡、雷尼替丁、奎宁、奎尼丁、万古霉素等，可影响肾功能或二甲双胍分布。

参考文献：

[1]陈新谦等.陈新谦新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2018:766,769

[2]钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2009:523-524

[3]二甲双胍临床应用专家共识（2018年版）[J].中国糖尿病杂志,2019,27(3):161-168

[4]中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识（2018年版）[J].中华内科杂志,2018,57(9):626-634

[5]中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-47

[6]朱依谆等.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2016:328

[7]中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2019,35(3):190-199

[8]新型冠状病毒肺炎及常见合并症药物治疗与药学监护指引[J].2020

[9]母义明等.临床药物治疗学-内分泌代谢疾病[M].北京:人民卫生出版社,2016:60-61

[10]老年人多重用药安全管理专家共识[J].中国糖尿病杂志,2018,26(9):707

[11]二甲双胍临床应用专家共识（2016年版）[J].中国糖尿病杂志,2016,24(10):871-879

[12]中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南[J].中华糖尿病杂志,2019,11(1):15-25

[13]林纬等.2018ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共识声明解读-新策略、新理念、新挑战[J].中国医学前沿杂志,2018,10(10):30