在全球大部分国家，女性的慢性肾脏病（CKD）患病率远远高于男性，但是更多的男性CKD患者会进展为终末期肾脏病（ESKD），并接受肾脏替代治疗（RRT）。遗憾的是，我们尚不清楚CKD进展的性别差异，以及导致这种差异的病理生理性原因。

2022年8月，来自挪威的研究团队向理解CKD男女差异的方面迈出了坚实的一步，他们仔细研究了CKD进展的性别差异。这项研究表明，在一般人群中，女性肾功能低于男性，而随着年龄的增长，男性的肾功能下降速率更快，并且共病或CKD风险因素并不能解释肾功能下降的差异。该研究提示CKD的管理或应根据患者性别和年龄进行调整。

研究设计

‍RENIS-t6研究是挪威北部城市健康调研的子研究，参与者多为白种人，在基线时无确诊的糖尿病、心血管疾病或肾脏疾病。参与者在北挪威大学的临床研究中心接受医学检查，包括身高、体重、生化指标的检测。

研究从2007年随访至2020年，每次研究随访，研究者都使用血浆碘海醇清除率来评估患者的肾小球滤过率（GFR，碘海醇清除率测量法：mGFR）。参与者的合并症、吸烟习惯、用药和住院数据通过每次随访的问卷调查进行收集。仅记录降糖药、降脂药、强心苷或降压药的用药史，未记录具体使用剂量。该研究主要研究终点为mGFR，即年龄、性别对mGFR的影响。

研究结果

总计有1837例参与者纳入研究，女性974例，男性863例，基线时的平均年龄（SD）为58.2（3.8）岁，身体质量指数（BMI，SD）为27.2（4.0）kg/㎡，收缩压（SD）129.9（17.9）mmHg，舒张压（SD）82.7（10.2）mmHg，41%的参与者患有高血压。肾脏指标方面，24例（1%）参与者有蛋白尿（尿蛋白肌酐比[ACR]＞3.4mg/mmol），平均mGFR（SD）为93.9（14.4）ml/min/1.73㎡。

与男性参与者的平均mGFR（98.0[SD = 13.7] ml/min/1.73㎡）相比，女性mGFR明显较低（90.0[SD = 14.0] ml/min/1.73㎡，P＜0.001）。在排除共病、生活习惯影响后，女性平均mGFR改变率为-0.96（95% CI，-0.88~-1.04）ml/min/1.73㎡/年，而男性则为-1.20（95% CI，-1.12~-1.28）ml/min/1.73㎡/年。在女性参与者中，年龄与GFR之间的关系非常接近线性，即mGFR下降速率不随年龄的增长而变化，但在男性参与者中，则接近曲线，年龄越大，则mGFR的下降速率越快（非线性性；P＜0.001；如图1所示）。

图1 男性和女性mGFR变化图

备注：蓝色线为男性mGFR变化，红色线为女性mGFR变化，纵坐标为mGFR，单位：ml/min/1.73㎡，横坐标为年龄，单位：岁。

讨论

之前的研究表明，若以估算肾小球滤过率（eGFR）评估健康人群的肾功能下降速率，那么研究结果有较大差异。有的研究表明男性eGFR下降速率＞女性，有的则表明无差异，还有的研究在校正危险因素后，发现女性eGFR下降速率＞男性。出现这种情况可能与研究纳入了心血管、糖尿病或CKD患者相关，也可能与采用了基于肌酐的eGFR数据相关，其结果可能不能反映健康人群的GFR下降率。与mGFR相比，eGFR差异较大，提示非GFR因素对eGFR下降有较大影响。

大部分CKD患者分期为CKD 3期（GFR在30~60ml/min/1.73㎡之间），且多为女性患者。在本次研究中发现，健康中年女性的基线mGFR低于健康中年男性（8.3ml/min/1.73㎡），这表明肾功能可能有性别差异。更多被诊断为CKD的中年女性患者处于CKD 3a期（GFR在45~60 ml/min/1.73㎡之间），然而，随着年龄的增长，在72岁时，女性CKD患者的平均mGFR将高于男性。此外，男性CKD患者mGFR斜率将会在中年后急剧下降，并且与女性CKD患者相比，更多男性患者会进展为ESKD。这或是男性CKD患者预期寿命低于女性的原因之一。

鉴于此，研究人员认为或应该根据患者的性别和年龄定义CKD标准，而现行指南只参考了GFR与蛋白尿。例如，根据现行指南，一名GFR为59ml/min/1.73㎡、无蛋白尿的70岁女性应被诊断为CKD 3a期。然而，对于来自欧洲，年龄在70~74岁的健康女性而言，其GFR的95%参考范围为40~96 ml/min/1.73㎡。确诊CKD可能会引起她焦虑，并被转诊至专业医疗中心，但根据本项研究，该女性GFR加速丧失的风险较低，进展为ESKD风险也较小。

男性和女性之间一氧化氮、氧化应激和性激素的差异被认为是两者CKD差异的主要原因。尽管，大多数研究支持睾酮对肾脏有害，但也有研究表明，在性腺功能低下的男性中，小剂量睾酮可延缓CKD的进展。而且，随着男性年龄增长，睾酮水平将逐渐下降，这是否与eGFR下降斜率相关还尚不清楚。

此外，与健康人群相比，不健康人群年轻时GFR水平更高，但随着年龄增长，GFR下降速率更快。这可能与GFR异常升高（即高滤过）相关。高滤过与糖尿病前期、糖尿病、肥胖和高血压相关，也可能是CKD、心血管事件和全因死亡的危险因素。然而，这不太能解释CKD进展的性别差异。

总的来说，本研究表明，在基线时无糖尿病、CKD或心血管疾病的50~75岁一般人群中，男性GFR下降速率比女性快。健康状况并不能解释GFR下降率的性别差异。对此，临床和基础医学团队应投入更多的研究进行相关探索。

参考文献：

1. Melsom T, Norvik JV, Enoksen IT, et al. Sex Differences in Age-Related Loss of Kidney Function. J Am Soc Nephrol. 2022 Aug 17;33(10):1891–902.

2. Wetzels JF, Kiemeney LA, Swinkels DW, et al. Age- and gender-specific reference values of estimated GFR in Caucasians: the Nijmegen Biomedical Study. Kidney Int. 2007 Sep;72(5):632-7. Epub 2007 Jun 13.