根治性切除术是实现早中期非小细胞肺癌（NSCLC）治愈的重要治疗方法，然而术后复发转移成为NSCLC患者长生存的阻碍。辅助治疗是早中期NSCLC完全切除术后减少复发、延长生存的重要治疗手段。随着精准时代的不断发展，表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗为完全切除的EGFR突变NSCLC患者带来了更多的临床获益。在术后辅助治疗的基础上进行规范的综合管理有助于改善患者治疗依从性，进一步提高患者生存获益。医脉通特邀浙江省肿瘤医院曾剑教授分享EGFR突变早中期NSCLC辅助靶向治疗的最新成果，以及辅助治疗综合管理对患者的积极影响。

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打破桎梏，走向治愈

靶向药物成为辅助治疗新选择

大约30%的患者初诊时为可切除的早中期NSCLC^[1]，根治性切除术是实现NSCLC治愈的重要治疗手段，但术后较高的复发、转移风险成为早中期可切除NSCLC患者实现长期生存目标的阻碍，为进一步改善患者预后，术后辅助治疗应运而生。近30年的发展使辅助化疗的疗效抵达瓶颈，带来的生存获益有限，5年生存率仅提高约5%^[1]。随着新型治疗方法的不断发展，辅助治疗开始由化疗转向更精准的靶向治疗，然而在EGFR突变早中期NSCLC患者中，一代EGFR-TKI虽取得了无病生存期（DFS）获益，但患者的总生存期（OS）获益却一直存在争议^[2-3]。

既往III期RADIANT研究亚组分析结果显示，在IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者中，一代EGFR-TKI厄洛替尼辅助治疗较安慰剂显著改善DFS (HR=0.61，P＜0.001)，中位DFS为46.4个月，但OS数据尚未成熟，初步数据显示两组OS差异无统计学意义（HR=1.09，95% CI 0.545-2.161）^[2]。III期EVIDENCE 研究也证实了一代EGFR-TKI埃克替尼辅助治疗在II-IIIA期EGFR突变NSCLC中的 DFS获益（埃克替尼 47.0个月vs. 化疗 22.1个月，HR=0.36，P＜0.001），但其OS数据同样尚未成熟，且在全分析集中，两组OS无显著差异（HR =0.91，95%CI 0.42-1.94）[3]。直至三代EGFR-TKI奥希替尼的III期ADAURA研究取得突破性进展实现5年OS获益^[4]，早中期EGFR突变NSCLC患者辅助靶向治疗的长期生存获益终获证实。

ADAURA研究^[4-6]是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼用于IB-IIIA期（AJCC第7版）EGFR 19号外显子缺失或21号外显子 L858R置换突变NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性。该研究在全球范围内共纳入682例患者，其中奥希替尼组339例，安慰剂组343例，接受为期3年的辅助治疗，并进行5年的长期随访（图1）。

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图1. ADAURA研究设计

ADAURA研究随访4年时的DFS结果显示，奥希替尼辅助治疗相较于安慰剂可为IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者带来DFS获益，中位DFS分别为65.8个月和 28.1个月，可降低73%的疾病复发或死亡风险，奠定了奥希替尼辅助治疗长期生存获益的基础（图2）^[5]。

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图2. ADAURA研究IB-IIIA期患者DFS曲线

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会与《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发表的5年长期随访结果显示，对于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗5年OS率高达88%（vs. 安慰剂78%，HR=0.49，P＜0.001），显著降低死亡风险51%。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组患者中具有一致的OS获益。ADAURA研究是全球首个确证辅助靶向治疗完全切除术后早期EGFR突变 NSCLC具有DFS和OS双重获益的III期注册临床研究。奥希替尼辅助治疗3年取得了突破性的5年OS获益，为早中期EGFR突变NSCLC辅助治疗提供了新选择^[4-6]。

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图3. ADAURA研究IB-IIIA期患者OS曲线

鞭辟向里，稳步前行

辅助靶向治疗长期安全性良好

除疗效获益和生存获益外，ADAURA研究还验证了三代EGFR TKI奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期 EGFR突变NSCLC患者的长期安全性。研究结果显示，截止2022年4月11日，在经过奥希替尼组35.8个月和安慰剂组25.1个月的中位暴露时间后，奥希替尼组与安慰剂组中大多数患者均报告了任意等级的不良事件（AE）。奥希替尼组中97%的患者首次AE发生时间集中在开始治疗后的0-12个月（vs. 安慰剂组86%），在12个月后首次出现不良反应的比例较低，仅为1%（vs. 安慰剂4%），这更有利于不良反应的早期识别与及时管理。其中，奥希替尼治疗组因AE导致剂量中断、减少或停药的患者比例分别为27%、12%和13%；安慰剂组则分别为13%、1%和3%^[4-7]。

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图4. ADAURA研究安全性总结

奥希替尼组的毒性谱与既往报道一致，未出现新的安全性信号，最常见的AE包括腹泻（47%）、甲沟炎（27%）、干性皮肤（25%），发生的AE多数为1-2级，≥3级AE的发生率为23%（vs. 安慰剂 14%）^[5]。总体而言，三代EGFR-TKI奥希替尼的长期安全性和耐受性良好，针对不良反应及时开展规范的预防和管理，将有助于进一步提高患者依从性，改善生活质量，最终提升患者的OS^[1]。

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图5. ADAURA研究各级别AE发生率

基于ADAURA研究的全面获益，奥希替尼辅助治疗适应症分别于 2020 年 12 月和2021年4月获美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于IB-IIIA期存在EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变的NSCLC患者的治疗（患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗），成为国内首个获批辅助治疗适应症的EGFR-TKI，且获国内外指南一致推荐用于可切除EGFR突变NSCLC的辅助治疗^[8-9]。

砥砺深耕，履践致远

辅助靶向治疗综合管理保障持久获益

ADAURA研究结果显示奥希替尼术后辅助治疗的生存获益与安全性良好，使EGFR突变早中期NSCLC在完全切除术后获得长期生存成为可能。ADAURA研究中奥希替尼辅助治疗时间长达3年，在此期间，保障奥希替尼辅助治疗能够持续长期应用是使其能够实现生存获益的基础。

首先，应提升药物可及性、降低患者经济负担，避免患者因治疗费用错失实现长期生存的机会。随着国家医保目录的不断更新，辅助靶向治疗药物也陆续进入医保的覆盖范围，继2021年埃克替尼辅助治疗适应症纳入医保目录后，奥希替尼辅助治疗适应症也于2023年12月13日成功准入医保目录，适用于IB-IIIA期存在EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变的NSCLC患者（患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗）的治疗，成为首个在医保目录内覆盖IB-IIIA期NSCLC术后辅助治疗的三代EGFR-TKI^[10]，有望惠及更多早期NSCLC患者。

其次，在长期辅助靶向治疗过程中，应对其不良反应的出现及早识别和积极管理，以保证患者具有较高的依从性、按时完成治疗且在术后辅助治疗中充分获益^[1]。奥希替尼辅助治疗期间出现的大多数不良反应均较轻微，是可防、可控的，应采取综合防治措施如生活方式及药物干预等使奥希替尼所致不良反应最小化，避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗，从而提高患者治疗依从性和生活质量^[11]。

同时，在NSCLC完全切除术后还需进行密切监测，从而尽早发现肿瘤的复发、转移并及时处理，以延长患者生存、改善生活质量。NSCLC患者接受完全切除术后，超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年，但术后3~5年复发和转移风险仍偏高，直到术后5年后肿瘤复发和转移风险才显著降低，但仍有复发风险[1]。随着早期肿瘤患者预后管理相关研究的不断深入，微小残留病灶（MRD）与肺癌患者术后复发之间相关性的证据也不断累积，基于ctDNA的MRD检测在预测早期NSCLC患者术后疾病复发初露锋芒^[12]，多项研究提示，术后MRD状态可为NSCLC术后复发风险提供参考，与MRD阴性患者相比，术后MRD阳性患者复发风险显著更高 ^[13-15]，辅助治疗后MRD阳性患者复发风险也显著高于MRD阴性患者（HR=0.32，95% CI 1.3–8.2，P< 0.05），提示辅助治疗后MRD状态同样可以预测患者疾病复发风险^[13]。在早中期可切除EGFR突变NSCLC患者中，也有研究初步证实通过纵向监测术前ctDNA状态和术后MRD清除率有助于在影像学复发前早期发现肿瘤复发^[16]。期待未来MRD在早中期EGFR突变NSCLC辅助治疗后复发的预测价值能在大型前瞻性研究中得到进一步验证。

小结

术后辅助靶向治疗可为IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者带来长期生存获益且安全性良好。在临床实践中，进入医保药物的高可及性、不良事件的积极监测管理及规范的术后复发监测将成为保障早中期EGFR突变NSCLC患者治疗依从性、实现长期治疗的关键，也是助力满足NSCLC患者治愈愿望必不可少的措施。期待目前和未来开展的研究能进一步优化辅助靶向治疗策略及管理，为早中期可切除NSCLC患者带来更多临床获益。

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专家简介

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本文的采访/撰写由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。

审批编号：CN-126798

过期日期：2024-3-19