惰性淋巴瘤是一组临床进展相对缓慢的非霍奇金淋巴瘤（NHL），主要包括滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等，虽然患者生存时间较长，但疾病通常无法完全治愈¹。随着新靶点的发现和新一代药物（例如PI3K抑制剂、BTK抑制剂和EZH2抑制剂等）的不断涌现，惰性淋巴瘤的治疗模式发生了翻天覆地的变化，患者的生存状况及预后得到显著改善。值此之际，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授接受采访，回顾惰性淋巴瘤治疗的发展历史，结合临床经验，分享惰性淋巴瘤治疗的发展现状与新药进展，以飨读者。

医脉通：近几十年来，随着基础研究的突破和多种药物的研发，惰性淋巴瘤的治疗方式发生了巨大的变化，请您简要介绍一下惰性淋巴瘤的治疗变迁，以及惰性淋巴瘤患者目前仍存在着哪些未被满足的治疗需求？

马军教授：抗CD20单克隆抗体广泛应用前，惰性淋巴瘤的主要治疗手段以化疗为主，称为化疗时代，治疗方式由单药化疗逐渐向多药联合化疗发展。对于低肿瘤负荷的惰性淋巴瘤患者，“观察与等待”是首选方式。但惰性淋巴瘤作为一个无法治愈的疾病，无论是化疗或等待均无法显著改善患者的生存状况，因此，惰性淋巴瘤的治疗往往根据患者的情况制定个性化的治疗方案。

1997年，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的上市改变了上述以化疗为主的治疗模式，与传统化疗相比，利妥昔单抗联合化疗可显著改善患者的缓解率¹。抗CD20单抗已在临床上使用20余年，其延长了惰性淋巴瘤患者的无病生存期，且改善了患者的完全缓解（CR）率和生活质量。但仅抗CD20单抗的使用并不足以满足惰性淋巴瘤的所有治疗需求，仍需新的治疗方案为患者带来持续缓解，降低如骨髓抑制和继发肿瘤等毒性。从氮芥类化疗药物到单克隆抗体成功开发，到免疫化疗、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体等各类型药物的出现，为淋巴系统肿瘤开创了新的治疗时代。随着免疫调节剂，如2005年来那度胺的上市，以及各种小分子靶向药物，如一代二代BTK抑制剂的上市，涉及多种作用机制的新型药物和疗法逐渐将惰性淋巴瘤的治疗向精准靶向、Chemo-free和个体化治疗推进。

除了各类型新药的不断涌现，新型疗法也正在蓬勃发展，CAR-T、CAR-NK细胞疗法可以精准靶向肿瘤细胞，在晚期B细胞淋巴瘤的临床治疗上表现出良好疗效。随着2002年首个有效CAR-T细胞的开发，目前全球共有9款CAR-T产品上市，中国已有2款CAR-T产品获批，但仅在大B细胞淋巴瘤（LBCL）中应用，适应症具有局限性，期待后续的进一步研究。随着造血干细胞移植（HSCT）在治疗血液肿瘤和造血系统先天性和获得性疾病方面获得成功，HSCT成为了淋巴瘤的挽救治疗方式之一。因受限于患者身体条件和经济条件，HSCT的患者接受率仅约20%。综上，无论是大分子单克隆抗体、小分子靶向药物、免疫调节剂、CAR-T、或HSCT，均无法完全满足惰性淋巴瘤的治疗需求，未来仍需继续进行探索和研发。

尽管惰性淋巴瘤的疾病进展缓慢，但其仍具有不可治愈性，多数患者面临复发难治、组织学转化、疾病迅速进展如POD24等困境，此类患者往往预后不良、药物选择有限。但随着新药的迅速发展，惰性淋巴瘤的治疗现已逐步迈入慢病化管理时代，患者预后显著改善，期待未来将有更多高效、低毒的药物为此提供助力。

医脉通：随着新药涌现，惰性淋巴瘤患者的生存状况得以改善，但是仍有一部分患者尤其是POD24患者仍面临复发难治困境，预后较差，请您结合临床经验，谈谈目前复发难治性（R/R）惰性淋巴瘤的新药进展情况？

马军教授：惰性淋巴瘤是一类常见的具有较高异质性的惰性NHL。为使惰性淋巴瘤患者获得更好的治疗和管理，众多新型疗法不断被探索和应用。小分子靶向药物，例如BTK抑制剂、PI3K抑制剂和双特异性抗体，以及CAR-T等新药和新型疗法纷纷涌现，为惰性淋巴瘤患者打破了复发难治的困局，为患者带来持续缓解的新希望。

自肿瘤靶向治疗概念出世以来，小分子靶向药物一直是肿瘤的研究热点。BTK抑制剂可促进细胞凋亡，影响细胞粘附和迁移，通过与BTK酶结合阻断B细胞受体（BCR）信号级联，从而阻止恶性和正常B细胞的增殖和存活，对肿瘤微环境具有多效作用²。PI3K是细胞内信号转导激酶家族，可使脂质膜中存在的磷脂酰肌醇的肌醇环的3'位置磷酸化，从而导致细胞代谢、生长和细胞分裂增加，与淋巴瘤的发生发展密切相关³。PI3K抑制剂可作用于淋巴瘤细胞，从而抑制PI3K表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖，在治疗惰性淋巴瘤中疗效显著，相关的多项临床研究也正在进行中。

医脉通：目前，新一代PI3Kδ抑制剂HMPL-689作为淋巴瘤领域颇具前景的药物，多项相关研究正在积极地展开，能否请您简要介绍PI3K抑制剂在惰性淋巴瘤患者中的疗效及安全性。

马军教授：PI3K参与多种信号通路的调节，在细胞增殖、生长、存活和代谢中发挥作用。在B细胞中，PI3Kδ在BCR信号传导和B细胞激活中发挥重要作用，因此，PI3Kδ抑制剂在复发难治，甚至早期的惰性淋巴瘤患者中均表现出良好的抗肿瘤活性，为中国的惰性淋巴瘤患者带来了新的希望。

HMPL-689（安迪利塞）作为口服型高选择性PI3Kδ抑制剂，治疗中国R/R淋巴瘤患者的Ⅰb期研究初步结果也已在2021 ESMO年会中正式公布，此项纳入90例患者的多中心、开放标签临床研究显示：疗效可评估患者为76例，中位随访时间为5.6个月，患者总缓解率（ORR）为53.9%，CR率为11.8%，临床受益率（CBR）为76.3%，未达到中位缓解持续时间（DoR），6个月DoR率为84.5%，中位反应时间（TTR）为1.9个月。对于各亚组而言：FL患者ORR高达81.8%，CR率为36.4%；MZL患者ORR为50%；CLL/SLL患者ORR为100%；MCL患者ORR为75%。安全性方面，常见非血液学≥3级TEAE为肺炎（13.3%）和皮疹（5.6%），因AE导致的治疗中止率仅为5.6%⁴。综上，在这项Ⅰb期临床研究中，HMPL-689治疗惰性淋巴瘤患者起效迅速，疗效显著，耐受性良好，具有可控的安全性。期待未来能有更多研究成果发表，为更多患者带来持续获益。

图. 不同淋巴瘤亚型患者获益情况瀑布图

医脉通：“无化疗”方案是近年来惰性淋巴瘤研究的热点话题，以小分子靶向药物为基础的无化疗方案已在部分惰性淋巴瘤亚型中展现出良好的疗效及安全性，您认为“无化疗”方案在惰性淋巴瘤中的应用前景如何？您对我国惰性淋巴瘤未来的治疗前景还有哪些展望？

马军教授：惰性淋巴瘤患者五年生存率较高，疾病进展缓慢，但复发率较高，多数患者最终会发展为复发难治、POD24，或转化为DLBCL，导致后续治疗难度升级。为了使惰性淋巴瘤患者获得更好的全程化管理，目前多采用Chemo-free、免疫化疗等治疗策略，这也是未来惰性淋巴瘤治疗发展的方向。

随着基础研究的发展和众多新药的临床应用，EZH2抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等靶向药物的单药治疗以及联合方案的应用在B细胞淋巴瘤中显示出良好的临床优势，望在未来继续努力探索。

PI3K抑制剂的发展已向高效低毒方向前进，HMPL-689作为高选择性PI3Kδ抑制剂在Ib期临床研究中显示出的良好疗效和安全性，为惰性淋巴瘤患者带来希望，期待后续II期临床研究结果的发表，为更多惰性淋巴瘤患者带来临床获益，为未来惰性淋巴瘤临床治愈贡献力量。

目前和黄医药在中国多家研究中心开展的“评价HMPL-689治疗复发/难治边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性的多中心、单臂、开放性II期临床研究”正在进行中（登记号：CTR20210264）。点击“阅读原文”，可以进一步获知关于HMPL-689的II期临床试验的相关信息，供学术参考。

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马军教授

主任医师、教授、博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内

1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白

自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

参考文献：

1. 宋腾,王华庆.惰性淋巴瘤非化疗药物的治疗现状及进展[J].中国肿瘤临床,2016,43（05）:216-219.

2.郑乃溶,等. CAR-T细胞免疫疗法的研究进展[J]. 复旦学报（医学版）,2022,49（2）:295-299.

3. Chu Y, er al. J Hematol Oncol. 2021 Jun 5;14（1）:88

4.Barriga F, et al. Biol Res. 2012;45（3）:307-16.

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