新药时代下，自体造血干细胞移植（ASCT）在淋巴瘤治疗中仍发挥一定作用，预处理方案的优化是近年来探索的热点之一。除了临床既往常用的BEAM、BEAC等方案，BeEAM、CBeV、BEB等含苯达莫司汀预处理方案也在众多淋巴瘤研究中展现出PFS和OS获益和良好耐受性。用数据说话第七期从ASCT预处理的探索出发，并对含苯达莫司汀预处理方案的相关研究进行解读，以飨读者。

重点内容：

新药时代，ASCT仍然是淋巴瘤治疗的方法之一，我国淋巴瘤的ASCT数量快速增长，占总体ASCT的39%。

预处理作为ASCT中的重要环节，目前尚无标准方案。经典BEAM预处理方案中卡莫司汀的药物毒性（相关肺毒性发生率为16~64%）和可及性不足限制了该方案的应用。苯达莫司汀基于其良好的抗肿瘤活性，以及超过25万例真实世界患者中极低的不良反应发生率（AE 1.46%，SAE 0.97%）成为卡莫司汀理想的替代药物。

将经典BEAM方案中卡莫司汀替换为苯达莫司汀（即BeEAM方案）是目前拥有全面累积应用数据、疗效确切、安全可耐受的淋巴瘤ASCT预处理方案之一：

回顾性分析1（2023）

对比BEAM，BeEAM预处理方案在R/R NHL患者中具有更高的4年PFS率（71% vs 61%；P=0.040）及4年OS率（86% vs 71%；P=0.0066）；

回顾性分析2（2020）

对比BEAM，BeEAM预处理方案在MCL患者中的3年PFS率更高（84% vs 63%；P=0.03），累积复发率更低（13% vs 35%；P=0.02）；

队列研究（2021）

对比BEAM，BeEAM方案组显著缩短R/R 淋巴瘤患者的造血重建时间，至血小板计数＞2000时间（16天 vs 27天；P＜0.001）和至嗜中性粒细胞绝对计数＞0.5时间（10天 vs 14天；P＜0.001）均更短。

其他含苯达莫司汀的预处理方案也显示出OS获益：CBeV和BEB方案的2年OS率分别为85%、89.8%。

我国淋巴瘤的ASCT数量快速增长，占总体ASCT的39%

近年来，ASCT数量整体呈上升趋势，在国外已经达到整体造血干细胞移植（HSCT）的50%以上。一项美国HSCT现状分析研究显示，2018年HSCT患者共计23,706例，其中ASCT占56.4%¹；另一项基于欧洲51个国家700个中心的调查报告显示，2019年HSCT患者达43,581例，其中ASCT占59%²。

图1 2018年美国HSCT现状分析研究（左）；2019年基于欧洲51个国家700个中心的调查报告（右）

中国ASCT近年来也呈快速增长趋势，一项2021年发布的、基于中国27个省的174个中心的中国血液与骨髓移植登记学组报告显示：2008-2021年间，HSCT应用呈快速增长趋势，异基因移植一直占主导地位，ASCT占比较低；2021年，我国HSCT患者例数达18,110，ASCT首次突破5000例（5366例，30%），其中ASCT在多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的应用例数快速增长，这也是目前ASCT应用最多的疾病类型（MM，47%；NHL，39%）³。对于NHL，2020年和2021年接受HSCT的患者数量与上一年相比分别增加了11%和53%，2021年4062例行HSCT的NHL患者中约83%（3378例）接受ASCT，高于其他供体类型。

图2 2021年中国血液与骨髓移植登记学组报告结果

优化ASCT预处理探索：苯达莫司汀替换BEAM中的卡莫司汀或为更优解

预处理是ASCT中相当重要的一环，由于国内外仍缺乏关于清髓性预处理方案疗效和毒性的大样本随机对照研究，尚无标准预处理方案，目前淋巴瘤ASCT常用的预处理方案包括单纯化疗方案（如BEAM、BEAC、CBV、BeEAM）和TBI为基础的放化疗联合方案，但由于后者的近期及远期毒性显著，临床应用较前者少^4-8。

在单纯大剂量化疗预处理方案的探索中，一项针对国际骨髓移植研究中心（CIBMTR）、4917例行ASCT治疗淋巴瘤患者（NHL n=3,905；霍奇金淋巴瘤[HL]n=1,012）的大型观察研究证实，BEAM预处理方案在淋巴瘤ASCT患者中优于CBV、BuCy、TBI预处理方案：在NHL患者中，患者的生存结局与组织学、预处理方案存在一定相关性；对于HL患者，对比BEAM方案，CBV^high（HR，1.54）、CBV^low（HR，1.53）、BuCy（HR，1.77）和TBI（HR，3.39）方案的死亡风险更高（P<0.001）^9-11。

图3 不同预处理方案对患者远期生存的影响

然而，由于BEAM方案中卡莫司汀本身的毒性和可及性不足，严重限制了此方案的应用。既往研究显示，卡莫司汀相关肺毒性发生率在16~64%，并且与特发性肺炎综合征（IPS）发生相关，这一不良事件可明显缩短患者PFS和OS，增加移植相关死亡事件（P均<0.001）^12,13。对比BEAM，CBV^high（P=0.003）和TBI（P=0.002）的IPS发生风险显著更高¹³。因此，亟需寻找BEAM方案中卡莫司汀的理想替代药物。

原研苯达莫司汀是一种经典的氮芥类抗肿瘤药物，兼具烷化剂功能和抗代谢功能，具有协同抗肿瘤活性且安全可耐受，在超过25万例真实世界患者中具有极低的不良反应发生率：仅1.46%报告发生不良事件（AE），0.97%报告发生严重不良事件（SAE）¹⁴。因此，将经典BEAM方案中卡莫司汀替换为苯达莫司汀，逐渐成为预处理方案改良探索的重要方向之一，BeEAM、CBeV、BEB等含苯达莫司汀预处理方案也积累了不少临床研究证据和真实世界应用经验。

BeEAM方案为淋巴瘤患者带来PFS和OS获益、加速造血重建并且安全性可耐受，CBeV、BEB方案也具有OS获益

对比BEAM，BeEAM显著改善PFS和OS，降低复发率

BeEAM方案作为NCCN指南和CSCO指南推荐的淋巴瘤ASCT预处理方案，拥有丰富的循证医学证据。多项研究显示，对比BEAM方案，BeEAM方案可为拟ASCT淋巴瘤患者延长PFS和OS，降低ASCT后的复发率：

一项2023年发表于《Transplant cell therapy》杂志（IF：3.2）的回顾性分析，纳入131例接受BeEAM预处理方案行ASCT治疗的患者¹⁵。研究结果显示，对比历史BEAM队列，BeEAM方案可带来更多PFS和OS获益，4年PFS率（71% vs 61%；P=0.040）及4年OS率（86% vs 71%；P=0.0066）均更优。

图4 BeEAM vs BEAM作为移植预处理的PFS和OS情况

一项2020年发表于《Bone Marrow Transplant》杂志（IF：4.8）的回顾性分析，纳入60例接受BeEAM预处理方案行ASCT治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者¹⁶。研究结果显示，对比历史BEAM队列，BeEAM方案可降低复发风险（累积复发率13% vs 35%；P=0.02），带来更多PFS获益（3年PFS率84% vs 63%；P=0.03）。

图5 BeEAM vs BEAM作为移植预处理的PFS和累积复发率情况

对比BEAM，BeEAM可加速造血重建、安全可耐受

对比BEAM方案，BeEAM方案也能使R/R 淋巴瘤患者移植后实现快速的造血重建。

一项2021年发表于《Hematology/ Oncology and Stem Cell Therapy》杂志的回顾性分析，纳入54例接受BeEAM预处理方案行ASCT治疗的R/R 淋巴瘤患者¹⁷。研究结果显示，对比BEAM方案，BeEAM方案组显著加快了患者移植后的造血重建，至血小板计数＞2000的时间和至嗜中性粒细胞绝对计数＞0.5的时间均明显缩短（P均＜0.001）。

图6 BeEAM vs BEAM作为移植预处理的造血重建情况

一项2018年发表于《Contemp Oncol》杂志（IF：1.8）的回顾性分析，纳入63例接受BeEAM预处理方案行ASCT治疗的R/R 淋巴瘤患者¹⁸。研究显示，BeEAM和BEAM作为淋巴瘤患者ASCT前预处理方案具有相似的造血重建结果。

图7 BeEAM vs BEAM作为移植预处理的造血重建情况

在中国淋巴瘤患者群体中，BeEAM预处理方案也具有良好疗效，随访期间未发生移植相关死亡事件，并且安全可耐受。

一项回顾性分析纳入15例甘肃省人民医院应用BeEAM预处理方案行ASCT治疗的淋巴瘤患者，结果显示：随访期间无移植相关死亡发生，无预处理相关严重不良反应或死亡；4例患者完成造血重建，患者外周血中性粒细胞和血小板植入良好的中位时间分别为10天、11天¹⁹。

一项回顾性分析纳入11例河南省人民医院应用BeEAM预处理方案行ASCT治疗的淋巴瘤患者，结果显示：随访期间无移植相关死亡发生，造血重建率达100%，中性粒细胞和血小板的中位植活时间分别为9天、10天；非血液学毒性可控，主要为口腔黏膜炎、腹泻、粒缺期发热²⁰。

一项回顾性分析纳入13例山东省潍坊市人民医院应用BeEAM/BeEAC预处理方案行ASCT治疗的淋巴瘤患者，结果显示：随访期间无移植相关死亡发生，移植后3个月完全缓解率为84.6%，造血重建率100%，中性粒细胞和血小板的中位植活时间分别为10天、14天；安全性可耐受，≥2级AE主要为发热性中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎²¹。

对比BEAM，BeEAM方案更具药物经济学效益

对比BEAM方案，BeEAM方案更具药物经济学效益，并且原研苯达莫司汀在国家集采中以同类药物中的最低价中标，降价幅度高达81%。

一项2021年发表于《Contemp Oncol》杂志的回顾性分析，纳入41例接受BeEAM预处理方案行ASCT治疗的R/R 淋巴瘤患者²²。研究结果显示，BeEAM方案对比BEAM更具药物经济学效益，ASCT治疗的总花费降低2.12万加元。

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图8 加拿大回顾性分析中药物经济学效益结果

其他含苯达莫司汀的预处理方案（CBeV、BEB）也显示出OS获益

除了BeEAM方案，其他含苯达莫司汀方案（CBeV、BEB）作为淋巴瘤ASCT预处理方案也在一些研究中逐步显示出OS获益。

一项前瞻性、多中心、II期研究纳入了来自阿根廷五个移植中心的115例淋巴瘤患者（HL：43例，弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]：28例），CBeV方案作为ASCT预处理方案具有一定的生存获益，2年EFS率达65%，2年OS率达85%²³。

图9 阿根廷研究中CBeV方案作为ASCT预处理方案的结果

一项前瞻性、多中心、II期研究，共纳入来自韩国的31例NHL患者（其中74.2%为DLBCL）接受BEB预处理方案的ASCT治疗，2年PFS率为73%，2年OS率高达89.8%²⁴。

图10 韩国研究中BEB方案作为ASCT预处理方案的结果

水落现石头，日久见人心。ASCT在淋巴瘤中的应用不断增加，含苯达莫司汀的预处理方案应用于拟ASCT淋巴瘤患者，兼具PFS、OS获益提升和可耐受的安全性。让我们期待第八期的到来，一起深入解读苯达莫司汀治疗淋巴瘤的安全性相关研究！

* BeEAM，苯达莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑；CBeV，苯达莫司汀+依托泊苷+环磷酰胺；BEB，白消安+苯达莫司汀+依托泊苷；BEAM：卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑；BEAC，卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺；CBV，环磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷；EFS，无事件生存期；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；TBI，全身照射；BuCy，白消安+环磷酰胺；