除降糖作用外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂还可降低2型糖尿病患者的心血管事件风险。目前，大型随机安慰剂对照试验已证实，无论有无糖尿病，SGLT2抑制剂均可改善患者的心血管和肾脏结局，包括降低心力衰竭患者的再住院率。最近有研究报告，SGLT2抑制剂在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）引起的心血管死亡/入院方面的获益在亚洲人中较大（与白人相比）。本综述介绍了近期临床试验的结果及其临床意义；并阐述了目前对SGLT2抑制剂心血管作用机制的理解。

关键信息

➤2型糖尿病与心衰密切相关。

➤SGLT2抑制剂可以降低心血管事件和心衰发生率。

➤SGLT2抑制剂可改善血流动力学、心肌能量供应以及交感神经和副交感神经活动。

一、SGLT2抑制剂的临床疗效

1.SGLT2抑制剂在相关临床试验中获益显著

在4项心血管结局试验（表1）和3项心力衰竭特异性试验（表2）中，SGLT2抑制剂显著降低了心衰引起的全因死亡、心血管死亡和住院风险（无论有无2型糖尿病）。与安慰剂相比，SGLT2抑制剂不会增加严重不良事件或在不良事件发生后停止治疗的风险。

在3项心衰特异性试验中，因心衰或心血管死亡初始住院治疗复合事件的发生率显著降低。其中仅有DAPA-HF试验显示，心血管和其他原因死亡率显著降低。这3项试验的荟萃分析显示，全因心血管死亡率显著下降。对心血管结局试验的事后分析结果进一步证实了SGLT2抑制剂降低心衰患者死亡率的益处。DAPA-HF试验的后续分析报告显示，无论有无糖尿病，应用达格列净的患者都有显著获益。

表1 4项涉及SGLT2抑制剂的心血管结局试验

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注：CANVAS：卡格列净心血管评估研究；CREDENCE：评价卡格列净对糖尿病肾病患者肾脏和心血管结局的影响；DECLARE-TIMI 58：多中心试验评估达格列净对心肌梗死溶栓后心血管事件发生率的影响58；EMPA-REG OUTCOME：在2型糖尿病患者中恩格列净心血管结局事件试验；CV：心血管；MACE：主要不良心血管事件，包括心血管原因导致的死亡。

表2 3项涉及SGLT2抑制剂的心衰特异性试验

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注：DAPA-HF：达格列净与心力衰竭不良后果的预防；EMPEROR-Reduced：在HFrEF患者中应用恩格列净的结局试验；SOLOIST-WHF：索格列净对2型糖尿病心衰恶化后心血管事件的影响。主要结局：心衰恶化（住院或紧急就诊导致心衰静脉治疗）或心血管死亡。

来自DECLARE-TIMI 58试验、SOLOIST-WHF试验和SCORED试验的汇总分析数据显示，因心衰住院或心血管死亡复合事件的发生率显著降低。EMPEROR-PRESERVED试验招募了5988例HFpEF患者（无论有无2型糖尿病），其中11%为亚裔。主要结局是因心衰或心血管死亡住院治疗。结果表明，恩格列净可降低心衰和心血管死亡率。DELIVER试验纳入了6263例症状性心衰患者。主要终点为心血管死亡或心衰恶化。结果显示，达格列净可显著降低主要终点复合事件的发生率。

注：SCORED：Sotagliflozin对有心血管风险的2型糖尿病和中度肾损伤患者的心血管和肾脏事件的影响。EMPEROR-PRESERVED：在HFpEF患者中应用恩格列净的结局试验。DELIVER：评估达格列净能否改善HFpEF患者生活。

2.SGLT2抑制剂在亚洲人群中的应用

恩格列净被证明不仅可以降低总体研究人群的心血管结局和死亡风险，还可降低有心血管疾病病史和2型糖尿病的亚裔患者的心血管结局和死亡风险。在对亚裔患者的荟萃分析中，恩格列净和达格列净对因心衰住院治疗的影响在2项独立试验中相似，这表明这些药物可改善HFrEF患者的肾脏结局，降低全因死亡和心血管死亡率。

在亚洲，SGLT2抑制剂是一种循证治疗方案，用于因心衰住院治疗的一级预防以及2型糖尿病患者心血管事件的二级预防。因此，对于具有多种危险因素或预先存在心血管疾病的患者，应考虑SGLT2抑制剂早期额外给药。

二、与SGLT2抑制剂相关的心衰改善机制

SGLT2抑制剂对血流动力学、心肌能量供应以及交感神经和副交感神经活动的影响如图1所示。

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图1 SGLT2抑制剂的主要作用机制

注：SGLT2抑制剂的代谢和血流动力学效应改善心肌功能，降低心衰风险

1.血流动力学效应

SGLT2抑制剂利钠和渗透作用组合，将细胞内液和细胞外液减少到相同程度。血管内容量和血压的持续降低分别减轻了心脏前负荷和后负荷，改善了左心室功能。SGLT2抑制剂可减少交感神经的过度活跃，并影响其他通过改变血管内容量和血压、血流动力学而影响心脏的神经激素途径，但不增加心率。一些临床研究报道，接受SGLT2抑制剂治疗的患者体重显著减轻。

2.心肌能量供应效应

SGLT2抑制剂增加酮体的循环速率。酮类可以被心肌细胞自由吸收，对于衰竭的心脏，酮类是一种比脂肪酸更有效的三磷酸腺苷（ATP）来源。此外，在心肌缺血期间，酮类的利用率降低。

一项试验研究报告称，恩格列净增加脂肪酸、酮体和支链氨基酸的利用，抑制了ATP的减少并增加心肌ATP水平。其作用机制涉及信号转换器和转录激活因子3的激活，因此具有抗氧化和抗炎作用。据报道，SGLT2抑制剂可增加促红细胞生成素（具有心脏保护作用）和血红蛋白（增强心肌的氧供应）。此外，SGLT2抑制剂被假设可以直接抑制心肌中的Na⁺-H⁺交换，从而增加线粒体钙水平，改善线粒体功能，减少氧化应激，减少心律失常。

所有这些机制都强烈表明，SGLT2抑制剂具有心脏保护作用。

3.对交感神经和副交感神经活动的影响

一项在2型糖尿病合并急性心肌梗死的患者中进行的前瞻性随机安慰剂对照试验（EMBODY试验）显示，心脏交感神经活动显著降低，副交感神经活动仅在恩格列净组中显著增加。

SGLT2抑制剂降低心脏交感神经活性的机制有以下3种：血流动力学效应、代谢（心肌能量供应）效应和肝迷走神经介导作用。心肌耗氧量降低（心肌能量供应效应）和心脏前负荷和后负荷降低（血流动力学效应）会减少心脏交感神经活动。

SGLT2抑制剂可以通过降低脊髓活性和控制心率来减少心脏交感神经活动。EMBODY试验证明的SGLT2抑制剂增加心脏副交感神经活性的确切机制尚不清楚，可能是由心脏交感神经活动降低引起的继发作用。在任何情况下，应用SGLT2抑制剂可降低心脏交感神经活动，增加副交感神经活动，或提示SGLT2抑制剂对心律失常以及心衰恶化具有预防作用。

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图2 SGLT2抑制剂降低心脏交感神经活性

三、结论

由于有益的心血管和代谢效应，SGLT2抑制剂可用于有心血管疾病病史和2型糖尿病患者心血管结局的二级预防。另外，SGLT2抑制剂也可用于2型糖尿病和多种危险因素患者心衰相关住院治疗的一级和二级预防。

资料来源：

Yoshiaki Kubota, Wataru Shimizu. Clinical Benefits of Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and the Mechanisms Underlying Their Cardiovascular Effects, JACC: Asia, Volume 2, Issue 3, Part 2, 2022, Pages 287-293, ISSN 2772-3747.