惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）临床病程较长，通常无法治愈，疾病进展缓慢，包括滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等亚型。利妥昔单抗时代，iNHL预后已获显著改善；奥妥珠单抗的诞生，显著降低了患者早期复发和淋巴瘤组织学转化风险；苯达莫司汀联合奥妥珠单抗（GB）方案凭借良好的疗效和安全性已成为iNHL国内外指南的推荐方案。用数据说话第四期聚焦iNHL的治疗方案演变，以及GB方案在iNHL中的应用，以飨读者。

重点内容

1、利妥昔单抗是iNHL的治疗基石，奥妥珠单抗诞生后进一步降低了iNHL疾病早期复发/进展和组织学转化风险，GB方案亦获国内外权威指南的重磅推荐。

2、GB方案在iNHL的治疗探索中展现出良好的疗效优势：

GALLIUM研究显示，G-chemo组较R-chemo组早期复发风险降低46%，组织学转化发生率分别为2.5% vs. 4.2%；GB方案一线治疗FL的3年PFS率为G-chemo各亚组中最高，达84%。

一项2022年发表于《Blood Cancer J》（IF：12.8）的Meta分析显示，对比其他10种FL一线免疫化疗方案，GB方案的PFS最佳，成为最佳治疗的概率 (PbBT) 达72%。

GADOLIN研究显示，在利妥昔单抗难治性iNHL人群中，GB组mPFS为25.8个月，与苯达莫司汀单药治疗相比，疾病进展风险降低43%；在FL人群中，GB组mPFS达25.3个月。

GIBB研究显示，GB方案一线治疗CLL的ORR达89%，MRD阴性中位持续时间达28.9个月；2年PFS率达86%。

GREEN研究显示，GB方案治疗初治CLL和R/R CLL的mPFS分别为58个月和28.6个月。

3、GB方案剂量推荐：奥妥珠单抗第1周期-d1,8,15-1000mg固定剂量输注，苯达莫司汀每天90mg/m²，第1、2天用药，每28d为1个周期。若发生AE，可根据具体情况进行调整。

G-based较R-based降低iNHL早期复发和组织学转化风险，GB方案获指南重磅推荐

利妥昔单抗作为淋巴瘤领域的里程碑药物，1996年上市后因显著延长患者生存，成为了国内外指南推荐的标准治疗方案，但R-based治疗后仍面临早期复发且多次复发、具有转化为侵袭性淋巴瘤的风险、化疗耐受性差等问题。可克服利妥昔单抗耐药机制或应答不足的II型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗诞生后，iNHL的治疗从利妥昔单抗时代进入奥妥珠单抗时代。与R-based相比，G-based显著降低患者疾病早期复发/进展和组织学转化风险^1，2，3。

早已在1993年于德国上市的、兼具烷化剂和抗代谢双功能的氮芥衍生物原研苯达莫司汀，凭借独特的化学结构及作用机制，成为iNHL经典化疗选择，且其与利妥昔单抗/奥妥珠单抗的联合治疗方案较R-CHOP等多药化疗方案，疗效显著提升，疾病复发率降低，且骨髓抑制和脱发等不良反应亦显著降低^1，4。GB方案作为iNHL治疗选择之一，无进展生存期（PFS）获益较R-CHOP等方案更优，且耐受性良好，目前已成为国内外权威指南重磅推荐方案，用于FL、MZL和CLL等iNHL。

与G/R-CHOP相比，GB方案显著延长PFS

对于FL等iNHL的一线治疗，GALLIUM研究显示，G-based较R-based显著降低患者疾病复发/进展或死亡、早期复发和淋巴瘤组织学转化风险，且GB方案作为G-based的可选方案，PFS获益在各亚组中最佳：

GALLIUM研究是一项全球多中心、随机、对照，III期临床研究，共纳入了1401例iNHL患者，其中包括1202例初治FL患者，旨在评价G-chemo vs. R-chemo一线治疗iNHL患者的疗效和安全性，主要研究终点为PFS。此研究中接受苯达莫司汀治疗患者共686例，GB组345例患者，BR组341例患者¹。

随访41.4个月，与R-chemo相比，G-chemo组一线治疗FL的PFS显著改善，3年PFS率分别为82% vs. 75%（P=0.0016），复发/进展或死亡风险降低32%⁵；G-chemo组较R-chemo组早期复发风险降低46%，一线免疫化疗后24个月内出现疾病进展（POD24）累计发生率分别为9% vs. 16%，G-chemo组发生组织学转化的风险亦较R-chemo组更低，组织学转化发生率分别为2.5% vs. 4.2%，两者相差1.68倍（图1）^1，6。

图1. GALLIUM研究：G-chemo vs. R-chemo 发生POD24和组织学转化情况

在亚组分析中，与BR组相比，GB组PFS显著改善，3年PFS率分别为84% vs. 76%（P=0.0062），复发/进展或死亡风险降低37%（图2），表明GB方案治疗获益具有持续性⁵。此外，GB组的3年PFS率为G-chemo各亚组中最高（图3）。

图2. GALLIUM研究：GB vs. BR的PFS情况

图3. GALLIUM研究：各亚组PFS情况

对于FL一线治疗，一项Meta分析发现，在R-CHOP、R-CVP等11种方案中，GB方案可提供最佳的PFS7：

此项Meta分析纳入7项随机对照研究（FOLL05、PRIMA、StiL NHL1、BRIGHT、StiL NHL7、GALLIUM和RELEVANCENHL7、GALLIUM和RELEVANCE试验），共4557例初治FL患者，在11种不同免疫化疗和维持治疗方案间比较了PFS，以确定具有优势疗效的方案。

GB方案序贯奥妥珠单抗维持治疗被确定为可实现最佳PFS的方案（与GB相比，HR=0.41[95% BCI 0.26–0.76]），累积排名曲线下面积（SUCRA）为0.97，最佳治疗的概率（PbBT）为72%，后验排名分布（PoRa）为1（95% BCI 1–3），其次为BR方案序贯4个周期利妥昔单抗维持治疗和BR方案序贯1个周期利妥昔单抗维持治疗（表1）。

表1. 按PFS获益排名的免疫化疗方案

对于利妥昔单抗难治性iNHL患者的治疗，GADOLIN研究发现，与苯达莫司汀单药相比，GB方案显著延长总人群PFS；且显著降低了FL患者疾病进展风险和死亡风险，延长FL至下次治疗时间（TTNT）^8，9：

GADOLIN研究是一项开放标签、随机化、多中心III期临床研究，纳入欧洲、亚洲和北美地区的413例利妥昔单抗难治性iNHL患者，其中包括335例FL患者。所有患者按1:1随机分组，分别接受GB方案或苯达莫司汀单药治疗。主要终点为PFS。

在总人群中，GB组治疗利妥昔单抗难治性iNHL患者mPFS为25.8个月，与苯达莫司汀单药治疗相比，疾病进展风险降低43%⁹。

在FL患者中，GB组mPFS达25.3个月，mOS未达到，TTNT达33.6个月（图4）⁸。

图4. GADOLIN研究：FL人群疗效结果

在安全性方面，GB方案耐受性良好，与苯达莫司汀单药安全性相当，未出现新的安全性信号（图5）⁹。

图5. GADOLIN研究：安全性情况

对于初治CLL的治疗，GIBB研究显示，GB方案可带来深度且持久的缓解，并延长生存期，持续改善患者疾病症状和生活质量¹⁰：

GIBB研究是一项单臂、多中心、II期研究，共纳入102例初治CLL患者，旨在评估GB方案在这一人群中的疗效及安全性。

中位随访34.3个月，患者总缓解率（ORR）为89%，完全缓解（CR）率为50%；外周血和骨髓MRD阴性率分别为45%和59%，MRD阴性中位持续时间达28.9个月（图6）。mPFS为35.5个月，2年PFS率为86%；mOS未达到，2年OS率为97%；中位缓解持续时间（mDOR）未达到。

图6. GIBB研究：缓解情况

GB方案还可改善初治CLL患者生活质量和疾病症状，患者社会角色功能在诱导治疗结束后持续改善；情绪功能（即整体心理健康）在随访9个月和27个月时显著改善；诱导治疗结束后，患者疲劳状态和疾病症状显著改善，并在多个随访阶段同样观察到失眠的临床改善（图7）¹¹。

图7. GIBB研究：生活质量和疾病症状改善情况

对于初治和R/R CLL的治疗，GREEN研究显示，与奥妥珠单抗单药治疗相比，GB方案可带来更多生存获益¹²：

GREEN研究是一项非随机、四队列、开放标签、国际化、多中心IIIb期安全性研究，纳入971例初治和R/R CLL患者，接受GB方案或奥妥珠单抗单药治疗，旨在对两种方案的安全性和疗效，以及预后生物标志物在中的潜在价值进行评估。

奥妥珠单抗单药用于初治CLL和R/R CLL患者的mPFS分别为30.2个月和17.6个月，3年OS率分别为86%和69% ，而GB方案用于初治及R/R CLL患者的mPFS分别为58个月和28.6个月，3年OS率分别为90%和74%（图8）。

图8. GREEN研究：生存结局

根据不同不良反应，适时调整苯达莫司汀剂量至60mg/m²

苯达莫司汀治疗淋巴瘤中国专家共识（2020年版）中指出：苯达莫司汀的推荐起始剂量为每天90 mg/m²，第1、2天用药，每28 d为1个周期。如果不能耐受该剂量，推荐后续剂量降至每天70 mg/m²，或根据患者具体情况酌情调整。推荐总疗程数为4~6个周期¹³。2023版CSCO指南推荐奥妥珠单抗治疗FL的标准使用方式为第1周期的第1、8和15天静脉输注1000mg，第2-6天或2-8个周期每周期的第1天给药：6个周期，每个周期28天，与苯达莫司汀联合给药。苯达莫司汀的给药剂量与上述共识一致¹⁴。

在使用含苯达莫司汀方案时应额外注意的是，当出现不良反应时，则需要根据说明书或指南调整苯达莫司汀的剂量^14,15：

剂量延迟、剂量调整以及重新开始治疗：若出现3级血液学毒性或具有临床意义的≥2级非血液学毒性事件，则应延迟本品给药。一旦非血液学毒性恢复至≤1级的水平和/或血细胞计数改善（嗜中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1×10⁹/L，血小板计数≥75×10⁹/L），经治疗医生决定可重新使用苯达莫司汀，但可能有需要减少剂量。

出现血液学毒性时的剂量调整：发生≥3级毒性时，减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m²；若减量后再次出现≥3级毒性，减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m²。

出现非血液学毒性时的剂量调整：发生≥3级或以上毒性，或2级感染时，减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m²；若减量后再次出现≥3级毒性，或2级感染，减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m²。

力足以扶颠持危，器足以致远任重。独特的机制优势，良好的疗效证据，支持GB方案作为了抗击iNHL的有力武器，在奥妥珠单抗时代作为iNHL治疗新标准惠及更多患者。让我们期待第五期的到来，一起深入解读苯达莫司汀联合方案在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的应用及优势！

* GB方案：奥妥珠单抗+苯达莫司汀；BR方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀；R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-CVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松