第20届欧洲神经内分泌学会年会（ENETS）于当地时间3月22日-24日在奥地利维亚纳隆重召开，吸引了世界各地学者的广泛关注。ENETS成立于2004年，一直致力于提高认识并丰富神经内分泌肿瘤领域的研究、教育和科学合作。本届大会盛况空前，来自多个国家的领域大咖高屋建瓴，共话神经内分泌肿瘤领域最新的研究成果，亮点纷呈，让我们一同来阅览吧！

I17：兰瑞肽水凝胶治疗中国不可切除、局部晚期或转移性G1/2 GEP-NETs患者的前瞻性、多中心、单臂、开放标签的3期临床研究^1-2

兰瑞肽水凝胶（LAN）在治疗高加索人种和日本胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs）患者及相关症状方面的疗效已被证实，但尚未在中国人群中进行探索。本研究旨在评价LAN在中国GEP-NETs患者中的疗效和安全性。

研究设计：中国GEP-NETs患者接受LAN 120mg/28天，持续48周(W)。主要疗效终点是24W时的临床获益率（CBR：具有最佳总体反应的患者比例，即已确认的完全反应、部分反应或持续的疾病稳定），使用RECIST 1.1标准进行评估，并通过盲法独立中心审查确认。24W的次要疗效终点(客观缓解率[ORR]，无进展生存率[PFS])和不良事件(AEs)也进行了报道。

此研究共纳入了43例接受LAN治疗的患者，其中28例(65.1%)完成了24周的治疗。原发部位为胰腺(n=28；65.1%)，后肠(n=12；27.9%)和胃(n=3；7.0%)。24W时，CBR为62.8% (n=27；95%置信区间[CI]: 46.7-77.0%)。其中1例患者实现完全缓解；ORR为2.3% (95% CI: 0.1-12.3%)。未达到中位PFS；24W时的PFS率为77.4% (95% CI: 59.6 - 88.1%)。42例(97.7%)患者报告了治疗期间的不良事件(TEAEs)；4例(9.3%)发生严重TEAEs。37例(86.0%)患者报告了药物相关TEAEs；最常见的为腹泻(n=16；37.2%)、消化不良(n=6；14.0%)、便秘(n=4；9.3%)。1例TEAEs(2.3%)导致研究中断，与药物无关（表1）。

表1. 患者报告的TEAEs情况

结论：中国患者的疗效与日本和高加索患者相似，安全性结果与GEP-NETs中LAN的已知安全性一致。

I10：在生长抑素阳性肿瘤患者中评估177Lu-DOTATATE联合PARP抑制剂奥拉帕利的I期LuPARP试验初步结果³

转移性生长抑素受体阳性肿瘤患者可使用177Lu-DOTATATE肽受体放射性核素疗法(PRRT)治疗。然而，并非所有患者对此治疗都有响应，因此需要进一步优化治疗。设想通过添加多聚二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂可以增加对肿瘤细胞的杀伤效果，这将降低肿瘤细胞修复脱氧核糖核酸（DNA）损伤的能力，使它们对辐射更加敏感，增加肿瘤细胞死亡的概率。本临床I期试验旨在评估177Lu-DOTATATE和PARP抑制剂奥拉帕利联用方案的安全性和可行性。

研究设计：患者接受7400兆贝克的177Lu-DOTATATE静脉注射，随后每8-12周口服奥拉帕利4周，共4个周期。如果没有出现剂量限制毒性（DLT）的情况，则奥拉帕利的剂量从50 mg增加到300 mg，一天两次。

本研究共纳入14例患者，中位年龄为59岁(42-76岁)。主要为既往接受过全身治疗的panNETs、非典型肺类癌和小肠NETs。目前为止，已有9名患者完成了4个周期的治疗。此外，2名患者在300mg剂量水平下出现3级骨髓抑制，另外一名患者由于长期持续的2级血小板减少而没有接受第四个周期的治疗（表2）。

表2. 177Lu-DOTATATE联合PARP抑制剂治疗后患者的总体情况

结论：177Lu-DOTATATE联合PARP抑制剂毒性可接受，可能是一种可行的治疗方案，建议奥拉帕利200mg Bid作为进一步研究的起始剂量，可能增加到300 mg。

I24：帕博利珠单抗和仑伐替尼治疗晚期高分化神经内分泌肿瘤的II期研究⁴

免疫检查点抑制剂在分化良好的NETs中活性较低，响应率不及5%。仑伐替尼是一种靶向血管内皮细胞生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体的多靶向酪氨酸酶抑制剂（TKI），据报道对胰腺和胃肠道NETs有效(ORR分别为40%和18.5%)。抗血管生成和检查点抑制剂联合治疗在其他肿瘤中可能具有协同作用，本研究旨在评价仑伐替尼和帕博利珠单抗联合应用于分化良好的胃肠道和胸部NETs的疗效。

研究设计：此项前瞻性的II期试验评估了晚期胃肠道/胸部NETs患者(由于仑伐替尼单药治疗的高响应率，胰腺NETs被排除在外)，研究前8个月内疾病进展，至少经过两种系统治疗。患者接受仑伐替尼20mg/d和帕博利珠单抗200mg/3W ，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点为ORR，计划入组20例患者时进行中期分析。

从2021年4月至2022年1月，入组20例患者。2例患者(10%) PR（非典型肺类癌和小肠NET）。中位PFS为9个月(95% CI 5.6 - 12.4个月)。12例(60%)患者出现可能相关或相关3级AEs（10例高血压）；14例患者(70%)需要减少剂量或停用其中一种药物；2例患者在影像学评估前停止治疗。

结论：仑伐替尼联合帕博利珠单抗在NETs患者中没有显示出足够的响应率以支撑后续的实验入组。

I04：SEQTOR研究——依维莫斯序贯链脲霉素-5FU治疗晚期进展性panNETs的ORR和PFS亚组分析⁵

既往公布了ORR和PFS1的结果。但链脲佐菌素(STZ)- 5-氟尿嘧啶（5-FU）和依维莫司（EVE）在晚期进展性胰腺神经内分泌肿瘤（panNETs）患者中的最佳治疗顺序尚未明确。本研究根据临床相关变量评估STZ-5FU与EVE 治疗panNETs的ORR和PFS¹。

研究设计：WHO分级为G1/2、ECOG评分0-2的晚期panNETs患者按照1:1的比例，随机分配到A组（EVE 10 mg/天治疗，进展后接受STZ-5FU治疗）和B组（STZ-5FU治疗，进展后接受EVE 10 mg/天治疗）。主要终点是12个月时的PFS1；次要终点包括ORR。根据年龄、性别、ECOG、肿瘤分级、肿瘤负荷及既往治疗情况对PFS1和ORR进行分层。

本次研究共纳入141名患者，80%为G2患者，44%经治。PFS1生存曲线（Kaplan Meier）显示，12个月时A/B组PFS1率分别为69%和64% (p=0.351)。A/B组G1患者PFS1率分别为17%和57% （p=0.129）。A/B组第一次治疗的ORR分别为11%和30% (p=0.014)。STZ-5FU在ORR方面优于EVE，且与性别、肿瘤负荷、ECOG 0分(34.9% vs 12.2%；p=0.01)、G2 (34% vs 7.8%；p=0.001)、既往治疗 (37.5% vs 8.8%；p=0.018)无关，而G1患者(n=19)无差异。A/B组患者3级以上毒性发生率分别为44%和34%。

结论：两组至第1次治疗的PFS相似。除G1患者外，STZ-5FU在ORR方面优于EVE。ECOG 0分、G2和既往经治的患者从STZ-5FU中获益最大。

I09：PRESTO3—— 一项国际模拟使用研究，旨在评估护士对NETs和/或肢端肥大症患者使用两种兰瑞肽注射注射器的偏好⁶

生长抑素类似物(SSAs)常用于治疗NETs和肢端肥大症患者，欧洲和美国已有Pharmathen注射器。在使用SSAs时，对注射器的使用信心及其易用性十分重要。PRESTO3研究对比了护士对索马杜林兰瑞肽注射器和Pharmathen注射器的偏好。

研究设计：纳入了治疗NETs和/或肢端肥大症患者≥1年、使用≥2种注射器类型的长效SSAs的肿瘤科和/或内分泌科护士(计划纳入92名)。每位护士在完成调研前随机测试两种注射器。主要终点是索马杜林兰瑞肽与Pharmathen注射器的总体偏好(%，95%置信区间)，使用单样本精确二项检验进行评估。

本研究共纳入94名护士，平均年龄为41.0岁(标准差[SD] 11.5岁)；72.3%来自欧洲，27.7%来自美国。护士对NETs(64.9%)、肢端肥大症(7.4%)或两种疾病(27.7%)的患者都有注射经验，并有使用索马杜林兰瑞肽(90.4%)、Pharmathen(48.9%)和长效奥曲肽(73.4%)的经验。48.9%的护士在卓越中心治疗患者，肿瘤是临床工作中最常见的疾病(72.3%)。总体而言，86.2%的护士表示(67.0%“强烈”，19.1%“轻微”)倾向于索马杜林兰瑞肽而不是Pharmathen注射器（p<0.0001）（图1）。

图1. 护士对索马杜林兰瑞肽注射器和Pharmathen注射器的偏好情况

结论：本模拟使用研究表明，护士更偏好于索马杜林兰瑞肽注射器的体验，为护士提供注射器选择十分重要。

近期，我们还将邀请专家对其中部分研究进行精彩解读，敬请期待。

参考文献

1. Lu, M. et al. A prospective, multicenter, single-arm, open-label, phase 3 study of Lanreotide Autogel (LAN) in Chinese patients with unresectable, locally advanced or metastatic grade 1 or 2 gastroenter opancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs).Abs I17.

2. Abstract-Booklet_2023, 20th Annual ENETS Conference

3. Hallqvist, A. et al. First report of the phase I LuPARP trial assessing 177Lu-DOTATATE in combination with the PARP inhibitor olaparib in patients with somatostatin positive tumors.Abs I10.

4. Strosberg, J. et al. Phase II study of pembrolizumab and lenvatinib in advanced well-differentiated neuroendocrine tumors.Abs I24.

5. Capdevila, J. et al. Subgroup analysis of ORR and PFS of the SEQTOR study (GETNE 1206) – Everolimus followed by Streptozotocin (STZ)-5FU upon progression or the reverse sequence, in advanced progressive panNETs.Abs I04.

6. Grossman, A. et al. PRESTO 3 – An international, simulated-use study to assess nurses’ preferences between two lanreotide injection syringes (Somatuline Autogel vs Pharmathen) for patients with neuroendocrine tumors (NETs) and/or acromegaly.Abs I09.