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阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种十分少见的血液系统疾病，由造血干细胞（HSCs）中PIGA（磷脂酰肌醇聚糖A）基因突变引起。PIGA突变使补体替代途径抑制无效，从而导致溶血性贫血、骨髓功能受损和潜在的危及生命的血栓事件发生。目前国际上PNH患者的标准治疗方案主要是抗补体成分5（C5）的单抗（依库珠单抗或ravulizumab）单药治疗，其可显著改善PNH患者的临床病程和生活质量，并延长患者生存期。但很大一部分患者由于C3介导的血管外溶血在治疗后仍处于贫血状态，并需要持续输血。研究表明，C3抑制剂pegcetacoplan在存在贫血的PNH患者中疗效较好。然而，C5和C3抑制剂均以注射方式给药，针对PNH的有效口服治疗方案尚未满足。Iptacopan是一种小分子、口服、选择性补体B因子抑制剂。一项针对PNH患者的研究结果表明，Iptacopan可显著改善患者血管内、外溶血情况。基于此，研究者开展了一项II期研究，旨在评估Iptacopan单药治疗在活动性溶血PNH成人患者中的疗效和安全性。

研究方法

纳入标准：≥18岁；诊断为活动性溶血PNH；治疗前≥3次测量LDH水平≥1.5倍正常上限（ULN）；血红蛋白（Hb）水平＜105g/L。将患者按1:1随机分为2个队列，并采用不同剂量的Iptacopan进行治疗，具体治疗方案见图1。

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图1

主要终点为观察治疗第12周LDH水平是否降低60%或低于ULN，评估Iptacopan治疗对减少PNH相关溶血的效果。次要终点为评估Iptacopan对其他血管内和血管外溶血标志物的影响。

研究结果

临床特征

在中期分析时，13例成年PNH患者（队列1：7例；队列2：6例）的中位年龄为35岁（范围：20-62），中位治疗时间为212天（范围：2-288）。基线时，所有患者均存在活动性溶血症状（LDH平均值：2097.8U/L[范围：1008-3761]）和具有临床意义的贫血（Hb平均值：85.8g/L[范围：68-107]），大多数患者存在输血依赖（入组前12个月红细胞[RBC]输血平均次数：6次[范围：0-19]）（表1）。

表1

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疗效

12例可评估疗效的患者均达到了主要终点，与基线时相比，第12周血清LDH浓度降低≥60%。在治疗2周后，可观察到LDH水平显著下降，队列1平均LDH水平下降76.5%（90%CI：－90.1-63.0，P＜0.0001），队列2平均LDH水平下降85.0%（90%CI：－92.8-77.2，P＜0.0001）（图2）。在第4、8和12周，两个队列中LDH下降幅度保持在80%-90%之间（P＜0.001）。

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图2

除队列2中1例患者外，所有接受治疗和正在治疗的患者均在第12周保持无输血状态。此外，接受Iptacopan治疗后大多数患者的Hb水平获得具有临床意义的改善，队列1患者的Hb平均水平从基线时的88.5g/L（90%CI：78.6-98.5）改善至第12周时的115.2g/L（90%CI：105.6-124.7）；队列2患者的Hb平均水平从基线时的76.9g/L（90%CI：64.9-88.9）改善至第12周时的109.0g/L（90%CI：58.9-159.1）（图3）。

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图3

Iptacopan治疗后其他溶血标志物水平（胆红素、网织红细胞、游离血红蛋白、结合珠蛋白和RBC）均得到持续改善。此外，Iptacopan治疗可使RBC上C3d沉积几乎完全消失，PNH克隆大小显著增加（II型+III型RBC）（图4）。

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图4

安全性

Iptacopan总体耐受性良好且安全。截至数据截止日期，13例患者中有9例（69.2%）出现≥1次不良事件（AE），大部分为轻度AE（表2）。无死亡病例和严重/非常严重AE。最常见的AE包括头痛、腹部不适、血碱性磷酸酶升高、咳嗽、口咽疼痛、发热和上呼吸道感染。

表2

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研究结论

本研究中期结果表明，有活动性溶血的初治PNH患者，经Iptacopan单药治疗后溶血标志物恢复正常，无输血即可改善大多数患者Hb水平。此外，所有受试剂量下患者耐受性和安全性良好。

参考文献：

Jun Ho Jang, Lily Wong, Bor-Sheng Ko, et al. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Adv. 2022 Aug; 6 (15): 4450-4460. doi: 10.1182/bloodadvances.2022006960.