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7-14%的急性髓系白血病（AML）患者和3-4%的骨髓增生异常综合征（MDS）患者会发生异柠檬酸脱氢酶1基因（IDH1）突变。IDH1抑制剂单药或与其他可能具有协同作用的靶向药物联合使用已显示出对AML的疗效，目前正在对MDS、胆管癌和胶质瘤患者进行研究。Olutasidenib（FT-2102）是一种强效的、选择性的口服小分子IDH1抑制剂，具有恢复正常细胞分化的治疗潜力。Justin M Watts教授等人在美国、澳大利亚、法国和西班牙的18个研究中心开展了一项I/II期、开放标签临床研究，旨在评估Olutasidenib单药治疗 vs Olutasidenib联合阿扎胞苷治疗伴IDH1突变的初治或复发或难治性（R/R）AML或MDS患者的安全性、药代动力学和药效学特征以及临床活性，研究者报告了该研究的I期研究结果。

研究方法

年龄≥18岁，病理学证实为伴IDH1突变的AML或者中危、高危或极高危的MDS，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-2且肝肾功能良好的患者符合入组标准。

口服Olutasidenib单药治疗或与阿扎胞苷联合治疗，28天为一个治疗周期。在剂量递增阶段，单药治疗组接受Olutasidenib剂量为300mg，每日1次或150mg，每日2次。联合治疗组接受Olutasidenib剂量为150mg，每日1次或每日2次，联合阿扎胞苷75mg/m²，每周期7天皮下或静脉给药。患者随后被纳入剂量扩展队列，以评估Olutasidenib的最大耐受剂量和最大评估剂量。

主要终点为Olutasidenib（单药治疗和与阿扎胞苷联用）的剂量限制性毒性、最大耐受剂量、最大评估剂量和推荐的II期剂量。主要安全性分析包括不良事件的发生率和严重程度、临床检验学异常以及心电图（ECG）参数的变化。次要终点为确定Olutasidenib（单药治疗和与阿扎胞苷联用）的药代动力学特征，并观察患者是否有抗白血病或抗骨髓增生异常活性的证据，包括临床缓解和不依赖输血。

研究结果

从2016年8月8日至2018年11月14日，该研究纳入78例患者接受研究治疗（图1）。单药治疗组的32例患者的中位年龄为72岁（IQR 66-77），联合治疗组的46例患者的中位年龄为67岁（IQR 58-72），基线特征见表1。数据截止2019年10月2日，单药治疗组中的3/32例患者（9%）和联合治疗组中的10/46例患者（22%）仍在接受研究治疗（图1）。单药治疗的中位时间为4.2个月（IQR 1.0-6.7），联合治疗的中位时间为4.7个月（IQR 2.1-15.0）。停止治疗的最常见原因是疾病进展（单药治疗组：12/32例[38%]；联合治疗组：11/46例[24%]）。

图1

表1

在剂量递增队列中未报告剂量限制性毒性。根据安全性、药代动力学和药效学以及临床活性评估的推荐II期剂量为Olutasidenib150mg，每日2次。

在研究期间，78例患者均报告了至少1次治疗中出现的不良事件（TEAE），见表2。单药治疗中最常见（≥20%）的3-4级TEAE包括血小板减少症（9/32例患者[28%]）、发热性中性粒细胞减少症（7/32例患者[22%]）和贫血（7/32例患者[22%]）。联合治疗最常见（≥20%）的3-4级TEAE包括血小板减少症（19/46例患者[41%]）、发热性中性粒细胞减少症（13/46例患者[28%]）、中性粒细胞减少症（13/46例患者[28%]）和贫血（9/46例患者[20%]）。单药治疗组中的11/32例患者（34%）和联合治疗组中的9/46例患者（20%）发生死亡，最常见的原因为疾病进展（单药治疗组：3/32例[9%]；联合治疗组：4/46例[9%]）。患者死亡与研究药物无关。

表2

对于R/R AML患者，41%的患者（95%CI 21-64；9/22）接受单药治疗达到总体缓解，46%的患者（95%CI 27-67；12/26）接受联合治疗达到总体缓解。对于初治AML患者，25%的患者（95%CI 1-81；1/4）接受单药治疗达到总体缓解，77%的患者（95%CI 46-95；10/13）接受联合治疗达到总体缓解（图2）。

图2

单药治疗组的中位随访时间为6.7个月，联合治疗组的中位随访时间为9.3个月。R/R AML接受单药治疗的中位OS Kaplan-Meier估计值为8.7个月（95%CI 2.5-不可评估），联合治疗组为12.1个月（95%CI 4.2-不可评估，12/26例患者[46%]发生事件），见图3。初治AML接受单药治疗的中位OS为8.8个月（95%CI 0.6-14.5），联合治疗的中位OS未达到（95%CI 9.6-不可评估）。

图3

对于MDS患者，单药治疗组的中位随访时间为12.5个月，联合治疗组的中位随访时间为15.2个月。单药治疗组的MDS患者，2/6例患者（33%）达到总体缓解，1例（17%）达到完全缓解。联合治疗组的MDS的患者，6/7例患者（86%）达到总体缓解，4/7例（57%）达到完全缓解。

研究结论

该I期研究结果表明，对于IDH1突变AML，无论是单药治疗还是与阿扎胞苷联用，Olutasidenib是一种很有前景的治疗药物。虽然MDS患者的初步研究结果令人鼓舞，但仍有必要在这一人群中开展更多研究。该研究的总体安全性和临床活性的初步证据为在髓系恶性肿瘤患者人群中继续评估Olutasidenib提供了依据。

参考来源：Justin M Watts, Maria R Baer, Jay Yang, et al. Olutasidenib alone or with azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome: phase 1 results of a phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10（1）:e46-e58. doi: 10.1016/S2352-3026（22）00292-7.