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2018年3月3-4日，“2018华东内分泌代谢病论坛”在山东济南召开。3月4日来自芜湖市第一人民医院、芜湖市儿童医学中心儿童内分泌科的潘嘉严教授就大骨龄儿童生长激素治疗探讨的相关内容进行了分享，医脉通编辑整理如下。

关于GnRHa在大骨龄儿童中的使用限制

大骨龄儿童身高过低，单用生长素治疗，由于时间有限，难以达到治疗目标时，我们最常用的联合治疗药物是促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），如亮丙瑞林、曲普瑞林等。但全国儿童内分泌学组的“中枢性（真性）性早熟诊治指南”（中华儿科杂志，2007）中提到：女孩骨龄大于11.5岁，GnRHa属于慎用，骨龄大于12.5岁或初潮后，GnRHa属于不宜使用范围。虽然特殊情况下，有放宽GnRHa用药指征的，但对于女孩骨龄13岁以上者，GnRHa与生长素联合治疗，与单用生长素的治疗相比，差异已经很小了。

基因重组人生长激素与其他药物联合应用

《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》（中华儿科杂志，2013年）中提到以下几种与生长激素联用的药物，第一类为蛋白同化类固醇激素，其中有司坦唑醇，可提高生长速率，不会导致骨龄加速；第二类是芳香化酶抑制剂，rhGH与芳香化酶抑制剂联合应用2年以上可显著延缓骨龄进程而增加预测成年身高，但是目前仍限于临床研究阶段，不推荐常规应用；第三类即上面提到的常用的GnRHa。潘嘉严教授在会议上以案例形式进行了分享，最后总结了这些药物的特点、适应证和用法等相关内容。

表1 基因重组人生长激素联合药物特点、适应证及用法

用药安全及注意事项

1.司坦唑醇

司坦唑醇由于有促进蛋白合成、促生长作用，儿童内分泌领域最常用于特纳综合征（TS）患者联合rhGH治疗。对于大骨龄不适合联合GnRHa的儿童，rhGH联合司坦唑醇，有可能获得相对更好的终身高。治疗初期，有可能使患者生长速率（GV）增加到相应年龄平均GV的3-4倍。但长期治疗，效果减弱。

不良反应：

女性：长期使用可能会有痤疮、多毛、阴蒂肥大、闭经或月经紊乱等症，部分女孩用药后会声音变粗。
肝脏：GOT、GTP上升、黄疸。
消化系统：恶心、呕吐、消化不良、腹泻。
其他：水钠潴留、水肿，皮疹、颜面潮红。
由于促进蛋白合成，易造成体重增加，小年龄儿童慎用，易早熟、影响生长。

注意事项：

司坦唑醇虽然有改善生长速率，也批准用于女孩，除用于TS患者联合治疗外，lSS患者中，也有rhGH联合司坦唑醇的报道，但长时治疗效果有限。由于有可能出现一些男性化表现或诱发早熟，开始治疗的年龄不宜过小，女孩一般不小于9岁，男孩不小于10岁。由于说明书标注“儿童慎用”，相关副作用需要高度重视。

2.来曲唑

已知芳香化酶是雌激素生物合成的限速酶，主要作用是催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。Als通过与芳香化酶结合使其失去活性，从而阻断雄激素向雌激素的转化，延缓骨骺闭合，来曲唑、阿那曲唑是第3代的Als。儿童内分泌领域最常用于McCune Albright综合征（MAS）、CAH等。对于大骨龄男孩，在不宜使用GnRha的情况下，rhGH联合来曲唑，可有效提高终身高。治疗期间，骨龄控制效果常常优于GnRHa，且不抑制身高增长，治疗效果明显优于GnRHa与联合rhGH治疗。

不良反应：

雄激素增高表现：如痤疮、多毛，严重都可考虑使用螺内酯抑制雄激素。
其他副作用：恶心、头痛、骨痛、潮热、体重增加。
儿童使用来曲唑最要关注的副作用是：雌激素水平下降导致的骨质疏松，并有可能出现骨折。为防止出现严重骨质疏松，出现骨折，可考虑口服维生素D并定期监测骨密度、25羟维生素D和骨型碱性磷酸酶。

注意事项：

来曲唑的说明书上的适应证只是用于治疗“更年期后的乳腺癌”患者。用药前需要明确告知相关风险。虽然来曲唑治疗效果优于GhRHa，毕竟尚未批准用于治疗性早熟，在能使用GhRHa时，尽量优先考虑GhRHa。由于会出现男性化表现，使用年龄不能过小。易造成体重明显增长，生长素剂量需要适时调整。即使定期监测骨密度，并不能完全防止骨折等不良后果发生。不宜长期骨密度偏低，否则，有可能影响青春期骨量增加。

3.他莫昔芬

他莫昔芬，属选择性雌激素受体调节剂，性早熟治疗用药中，并不常见他莫昔芬，国内、外报道也主要用于MAS。多中心前瞻性疗效观察，他莫昔芬治疗MAS，发现阴道出血次数减少、生长速率和BA进展减慢。且目前也不明确他莫昔芬是否长期有效。其他雌激素受体阻滞剂如纯雌激素受体阻滞剂氟维司群理论上说效果可能更好，但尚无应用经验。

不良反应：

不良反应有肝功能损害、多毛、皮疹、脱发、体重增加、面部潮红、月经失调、闭经、阴道出血。
头痛、眩晕、抑郁等，其他还有胃肠道反应。
神经精神症状：头痛、眩晕、抑郁等。
大剂量长期应用可导致视力障碍，如白内障。
骨髓抑制：少数患者可有一过性包细胞和血小板减少。

注意事项：

适应证是治疗晚期乳癌和卵巢癌。由于雌激素下降，同样有可能影响骨密度，也需要定期监测骨密度、25羟VD和骨型碱性磷酸酶。定期监测血常规、肝肾功能，有先天性白内障的儿童慎用。无儿童适应证，也无治疗性早熟适应证，用于抑制骨龄增长，属于超说明书用药，且目前治疗经验少，用药需要慎重。

关于大骨龄儿童的生长激素治疗探讨小结

（1）大骨龄儿童，选择治疗方案前，必须详细评估骨龄，如果骨龄判断不准，难以制订出较合理的治疗方案。
（2）大骨龄儿童尚可rhGH治疗时，如果预测成年身高不过低，不建议联合其他用药，但大骨龄儿童使用rhGH剂量不宜过小。
（3）当预测身高过低，且不适合使用GnRHa时，可考虑联合其他药物，如来曲唑（除MAS外，只适应男孩）、他莫昔芬（一般仅用于女孩），抑制骨龄增长，前者效果肯定，后者效果不肯定。
（4）自然生长空间过小，或使用生长素速度过慢，且女孩大于9岁，男孩大于10岁，可考虑rhGH联合司坦唑醇治疗。
（5）上述联合用药中，均无性早熟适应证，均属于超说明书用药，且多数安全性有待考证。初入行，经验不足者，不建议或慎重使用。