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急性髓系白血病（AML）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤，老年患者较多。约40%-60%的初诊AML老年患者接受强化化疗诱导后可达形态学缓解，但仍有大部分患者为难治性，而且大部分缓解的患者最终仍会复发。复发难治性（R/R）AML患者的预后很差，随着复发次数增多，AML挽救治疗的效果会大大降低。R/R AML的传统治疗包括强化挽救化疗、低强度化疗以及支持治疗。

约8%-20%的AML患者伴有异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）体细胞突变，该突变与AML的发生发展有关。IDH2突变体具有新的酶活性，导致2羟基戊二酸（2-HG）产生和积累，2-HG是一种致癌代谢物，能够阻断依赖α酮戊二酸的表观遗传调节因子，导致组蛋白和DNA超甲基化，阻滞造血分化。Enasidenib是一种口服的选择性小分子药物，可抑制IDH2突变体，从而促进白血病髓系原始细胞的分化。Enasidenib于2017年8月被FDA批准用于治疗伴IDH2突变R/R AML成人患者；该批准是基于一项关键、单臂、I/II期临床研究。该关键研究纳入了214例伴IDH2突变R/R AML患者，这些患者接受Enasidenib后的总缓解率（ORR）为38.8%，完全缓解（CR）率达到19.6%，中位总生存期（OS）为8.8个月。基于该关键试验结果，有研究者开展了一项III期随机临床试验，评估了Enasidenib对比传统治疗方案（CCR）在晚期、接受过多种治疗、伴IDH2突变R/R AML老年患者中的疗效和安全性。

研究方法

该研究是一项国际、多中心、随机、开放标签的III期临床试验（AG221-AML-004；NCT02577406），招募了年龄≥60岁、新发或继发性AML、伴IDH2突变、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2的患者。符合入组条件的患者由研究人员决定何种传统治疗方案（CCR），共4种CCR，具体如下：阿扎胞苷、中剂量阿糖胞苷（IDAC）、低剂量阿糖胞苷（LDAC）和最佳支持治疗（BSC）。随后，患者按1:1比例随机分配至Enasidenib组或CCR组；CCR组患者接受预先决定的传统治疗方案。所有患者可根据实际情况按需接受最佳支持治疗。研究主要终点是OS。次要疗效终点包括研究者评估的无事件生存期（EFS）、至治疗失败时间（TTF）、ORR、血液学改善（HI）率和输血独立性（TI）等。

研究结果

患者基线特征

该研究纳入的319例患者被随机分配至Enasidenib组（n=158）和CCR组（n=161）。在所有CCR组患者中，接受阿扎胞苷的患者为69例（43%）；接受LDAC的患者为37例（23%）；接受IDAC的患者为33例（20%）；仅接受BSC的患者为22例（14%）。早期治疗中断在CCR组中更常见，CCR组37%患者接受的治疗周期数小于2，而Enasidenib组为11%。

所有患者中位基线年龄为71岁（60-86），72%的患者伴有IDH2-R140突变，27%的患者伴有IDH2-R172突变。依据欧洲白血病网络（ELN）危险分层，63%的患者为高危AML。在有基线基因组数据的249例患者（78%）中，IDH2突变的常见共突变包括RUNX1（54%）、SRSF2（45%）、DNMT3A（43%）和ASXL1（37%）。77%（249/319）患者先前接受过2次AML治疗，其中73%（234/319）接受过强化化疗，10%（33/319）接受过造血干细胞移植。两组间的基线人口统计学和疾病特征平衡。具体基线特征见表1。

表1.两组患者的基线特征

生存和疗效分析结果

Enasidenib组和CCR组间的OS无显著差异（HR，0.86；95%CI，0.67-1.10；P=0.23），中位OS分别为6.5和6.2个月，1年预估生存率分别为38%和26%（Δ+11%；95%CI，1-22%）。在改良意向治疗人群（mITT）中，Enasidenib组和CCR组中位OS分别为6.9和5.4个月（HR，0.70；95%CI，0.50-0.98；P=0.03）。在意向治疗人群（ITT）中，Enasidenib组和CCR组的中位EFS分别为4.9和2.6个月，有统计学意义（HR，0.68；95%CI，0.52-0.91；P=0.008），两组中位TTF分别为4.9和1.9个月（HR，0.53；95%CI，0.41-0.67；P<.0001）。两组具体的OS、EFS和TTF数据见表2。

表2.Enasidenib组和CCR组的OS、EFS和TTF数据

整体而言，Enasidenib组的缓解情况优于CRR组；Enasidenib组和CRR组的ORR分别为40.5%和9.9%（优势比[OR]，6.1；95%CI，3.3-11.1；P<0.001）；两组CR率分别为23.4%和3.7%（P<0.001）。与CCR组相比，Enasidenib组的血液学改善率更高，分别为42.4%和11.2%（P<0.001）。在所有基线时依赖输血的患者中，Enasidenib组有31.7%（33/104）患者达到脱离红细胞输血依赖（RBC-TI）≥56天，而CCR组仅有9.3%（9/97）的患者达到同样疗效。具体有效性数据见表3。

表3.Enasidenib组和CCR组的缓解数据

安全性结果

Enasidenib组和CCR组安全性可评估的患者分别有157（99.4%）例和141（87.6%）例。Enasidenib组的中位治疗持续时间为142天（3-1270天），CCR组为36天（1-1166天）。Enasidenib组和CCR组分别有141例和86例患者出现了治疗相关的治疗期间不良事件（TEAE）。常见的Enasidenib相关TEAE是恶心、血胆红素升高和血小板减少症。Enasidenib组和CCR组分别报告了74例（47%）和49例（35%）≥3级治疗相关的TEAE。无特殊不良事件报道。

研究结论

该研究数据支持Enasidenib作为伴IDH2突变R/R AML患者的门诊口服治疗方案。在意向治疗人群中，与传统挽救疗法相比，尽管Enasidenib并未显著改善OS，但Enasidenib在1年生存率、无事件生存期、形态学完全缓解等方面有着更好的临床获益。

参考文献：de Botton S, Montesinos P, Schuh AC, et al. Enasidenib vs conventional care in older patients with late-stage mutant-IDH2 relapsed/refractory AML: a randomized phase 3 trial. Blood. 2023 Jan 12;141(2):156-167. doi: 10.1182/blood.2021014901.