翻译：倒影无痕

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对于存在神经精神症状，伴肾功能不全病史和血栓栓塞症状的年轻成人患者，该如何诊断和鉴别诊断？最新一期Neurology杂志报道了一例亚急性认知改变、步态困难和肾功能不全的22岁男性病例，一起看看该病例的临床推理过程吧。

第一部分

患者为22岁男性，右利手，最近诊断有痛风和肾功能恶化，因“步态不稳和认知改变3个月”就诊。就诊前5个月，患者被诊断为痛风，当时被建议开始素食，随后还出现肾功能不全。患者为大学生，就诊前3个月开始在课堂上行为异常，不再与家人互动，不再上学，变得更加内向；随后变得笨拙，上下楼梯困难。就诊于外院未见明显异常，被诊断为紧张症。

出现神经症状3个月后，患者病情恶化，变得有暴力倾向，四肢开始出现异常活动。2周前，停止行走，需要帮助才能移动，随意小便；家族史无特殊。

神经系统查体示注意力不集中、执拗、精神运动减慢和不恰当发笑；不能执行多步命令，自发讲话减少，潜伏期增加。运动检查示四肢痉挛（下肢＞上肢）；四肢肌力至少可抗重力；肌腱反射为3+，双侧踝阵挛超过10次，左侧霍夫曼反射阳性。

问题思考：

1.定位诊断？

2.鉴别诊断？

3.需进行哪些检查？

第二部分

多域认知功能障碍提示弥漫性双侧大脑半球受累，而显著的痉挛、反射亢进和阵挛提示上运动神经元受累，特别是皮质脊髓束。可能导致弥漫性双侧大脑半球病变致认知症状和步态困难的病因包括：血管性（如CNS血管炎），感染性和炎性（如亚急性至慢性脑膜炎），肿瘤或副肿瘤，自身免疫性疾病（如自身免疫性脑炎、脱髓鞘疾病），中毒和代谢（如B12缺乏导致的亚急性联合变性）；鉴于患者发病年龄和痛风病史，先天性代谢障碍也应考虑。

实验室检查显示SARS-CoV-2阳性伴淋巴细胞减少性白细胞减少症。B₁₂为462pg/mL，叶酸>20.0ng/mL，尿酸为6.8mg/dL（正常2.3-7.6）。头颅MRI平扫和增强显示皮质萎缩（图1），但无其他急性表现；颈椎MRI未见明显异常（未显示）。48小时脑电图（cEEG）显示弥漫性持续性δ慢波活动，叠加快波。脑脊液检查显示细胞计数、蛋白质、葡萄糖、IgG合成率/指数正常，脑膜炎全套阴性。自身免疫性脑病血清和脑脊液检测已外送，结果未回。考虑到患者的年龄、痛风和肾功能不全史，患者接受了尿液氨基酸分析。

图1 患者的影像学和EEG结果。A和B：头颅MRI T1和T2/FLAIR MRI显示皮质萎缩；C：连续视频EEG显示右侧额叶-中央区域侧向周期性放电（黑色箭头）。

问题思考：

1.鉴于初步检查结果，哪些鉴别诊断的可能性较小？

鉴于脑脊液和MRI结果，脑膜炎、中枢神经系统血管炎、脱髓鞘疾病和中枢神经系统肿瘤的可能性较小。此外，患者既往外院检测提示血清乙酰胆碱受体神经节神经元抗体弱阳性。尽管该抗体在自身免疫性自主神经节病中有报道，但少见于伴神经精神表现的自身免疫性脑炎患者，在等待其他实验室结果时，患者接受了经验性IVIG治疗。此外，考虑到痛风和不能充分解释的肾功能不全，先天性代谢障碍仍需重点考虑（血清维生素水平正常并不能排除先天性代谢异常）。

血清和脑脊液脑病全套回报均为阴性，血清副肿瘤全套再次显示抗α3AChR抗体临界值。值得注意的是，尿液氨基酸分析显示同型半胱氨酸升高。

问题思考：

1.同型半胱氨酸升高在尿液氨基酸分析中的意义是什么？

2.应进行哪些进一步检查？

第三部分

尿同型半胱氨酸水平升高通常见于同型胱氨酸尿症。这一发现促使血清同型半胱氨酸检测，结果为＞50.0µmol/L（正常0-14.9），血清定量同型半胱氨酸水平为283.3µmol/L（6.1-10.8）。血清同型半胱氨酸是再甲基化途径中断的关键生化标志物。当发现同型半胱氨酸升高时，应进行血清蛋氨酸和甲基丙二酸（MMA）水平检测，结果显示血清MMA显著升高至452000nmol/L（87-318），血清蛋氨酸为9umol/L（16-34）。基因检测揭示了MMACHC基因中存在两个杂合致病变异：C.328_331del（p.Asn110Aspfs*13）和C.482G>A（p.Arg161Gln）。

讨论

钴胺素C（CblC）缺乏症是细胞内钴胺素代谢最常见的遗传性疾病。最常见的原因是MMACHC基因的致病性变异。由于基因产物有缺陷，甲基和腺苷钴胺素不能在细胞内产生。甲基钴胺素和腺苷钴胺素分别是同型半胱氨酸重甲基化为甲硫氨酸和MMA转化为琥珀酸的关键辅因子（图2）。因此，甲基和腺苷钴胺素的缺乏导致血清同型半胱氨酸和MMA升高，蛋氨酸水平降低，血清B₁₂和叶酸正常。

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图2 细胞内钴胺素代谢示意图

CblC缺乏症通常分为两种类型：早发型（通常在出生的第一年内）和晚发（包括儿童晚发型和成人型）。儿童晚发型首次报告于1970年，成人型（≥18岁）于2001年报道。截至2022年，仅有45例成人型CblC疾病报告。尽管早发型即使早期诊断预后也很差，但成人型通常对治疗反应较好。成人型存在基因型-表型相关性，常见于错义变异的复合杂合突变，导致一些残留蛋白功能，如该患者所见。

在成人型中，神经病变或脊髓病是最常见的临床症状，其次是共济失调或构音障碍、认知能力下降、精神症状、下肢无力和癫痫。其他特征包括血栓栓塞疾病和肾衰竭，通常因血栓微血管病（TMA）所致。该患者最终发展为急性双上肢头静脉血栓，以及右下叶节段性肺栓塞，因此开始进行抗凝治疗。患者也有肌酐升高（最高为3.6-3.8mg/dL），但其肾脏疾病的确切病因尚不清楚，且无其他伴随的TMA症状（无高血压、血尿或蛋白尿）。肾活检被推迟，因其不太可能改变治疗方法，而且抗凝治疗的风险也会增加。此外，患者的病程因临床发作、左眼偏斜和全身性抽搐而变得复杂。复查cEEG示右额-中央侧向周期性癫痫样放电和癫痫发作，无明确的临床相关性，并开始服用抗癫痫药物。

最后，虽然痛风更常见于嘌呤代谢异常，但也有研究显示甲基丙二酸血症患者可出现痛风，可能与尿酸肾清除率降低有关。

CblC病的治疗方法是肌肉内或皮下注射羟基钴胺素，结合口服甜菜碱和叶酸。重要的是，口服钴胺素替代方法无效，因需补充活性形式，而活性形式不能通过口服途径吸收。甜菜碱促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，而叶酸可能会增强再甲基化。该患者在生化标志物确诊后不久就开始使用该方案。住院期间病情明显好转，出院后大约一个月，认知能力明显提高，能够一次站立和行走7-8米。在复杂情况下，可能出现一些混杂因素，如AChR神经节抗体，但在该患者中不考虑为致病性抗体。最后，该病例给我们的提示是，对于神经和精神疾病的年轻成年患者，尤其是在伴有其他系统性发现的情况下，应将先天代谢障碍纳入鉴别。

参考文献：略。

原文索引：Brian Stamm, Rebecca DiBiase, Glenn Ryan Harris, et al. Clinical Reasoning: A Young Adult Man With Cognitive Changes, Gait Difficulty, and Renal Insufficiency. Neurology published online November 2, 2022. DOI 10. 1212/WNL.0000000000201500