一年一度的全球肿瘤学盛会——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20-24日在西班牙马德里召开。会上，EXTENTORCH研究数据重磅公布，并入选最新突破摘要（LBA）。医脉通特邀EXTENTORCH研究分中心的主要研究者湖南省肿瘤医院邬麟教授，聚焦广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）诊疗难题，分享解读研究进展，谈治疗新格局。

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医脉通：ES-SCLC由于进展快、易转移、预后差，一直是肺癌治疗领域的难题。能否请您结合临床经验谈谈，目前我国ES-SCLC的治疗现状如何？

邬麟教授：

SCLC是一种侵袭性疾病，约占所有肺癌的15%，确诊时大部分患者已为广泛期。ES-SCLC患者的5年生存率不足2%，整体中位无进展生存期（PFS）不足6个月，中位总生存期（OS）不足10个月。几十年来，铂类联合依托泊苷化疗一直是ES-SCLC的标准一线治疗方法，但并未带来显著的生存获益改善。同时，虽然预防性脑照射（PCI）、胸部放疗对ES-SCLC有一定治疗价值，但在整个放化疗时代，SCLC患者的长期生存率仍未有提高。

直至近年来，以针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）出现，打破ES-SCLC治疗30余年的沉寂，为ES-SCLC治疗带来了新的曙光，建立了新的治疗标准。IMpower133研究首次证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗改善了ES-SCLC患者的生存，随后CASPIAN研究证实了另一款PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗亦可改善ES-SCLC患者的生存。此外，我国自主研发的一款PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC也获得了阳性结果，进一步证实PD-L1抑制剂联合化疗是能够让ES-SCLC患者获得生存改善的新的标准治疗选择。而ASTRUM-005研究也首次证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗显著改善ES-SCLC患者的生存，而且让中位OS达到了新的高度。

目前在我国，两款国际原研的PD-L1抑制剂都已经获批ES-SCLC一线治疗适应证，中国ES-SCLC的治疗已经和国际接轨。另外，我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗和PD-1抑制剂斯鲁利单抗在今年也获得了ES-SCLC一线治疗的适应证，并写入了《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023年版）》，走入临床。

令人欣喜的是，在刚刚结束的ESMO大会上，EXTENTORCH研究重磅公布，再次展现了国产原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗的强劲实力，为我国ES-SCLC患者免疫治疗又添新的治疗选择。

医脉通：EXTENTORCH研究在ESMO大会上重磅公布，并入选LBA，备受国内外专家的关注。能否请您简要介绍该研究的设计和结果如何？您认为，该研究结果的公布将为我国ES-SCLC临床实践带来哪些影响？

邬麟教授：

EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在对比特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。该研究由吉林省肿瘤医院程颖教授担任主要研究者，在全国51家临床中心联合开展。主要研究终点为PFS和OS，次要研究终点为盲态独立中心病理（BIPR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、反应时间（TTR）、OS率、不良事件（AE）/严重不良时间（SAE）发生率、6个月和1年的PFS率等。

图1. EXTENTORCH研究设计

研究结果显示，从2019年9月至2021年5月，来自中国48个中心的442例患者入组，其中223例和219例患者随机分配至特瑞普利单抗组和安慰剂组。截至2022年2月28日，中位随访时间为11.8个月，特瑞普利单抗显著改善PFS（5.8个月vs 5.6个月，HR=0.667，95%CI：0.539-0.824，P=0.0002）（图2）。截至2023年4月20日的最终OS分析中，特瑞普利单抗组的OS显著改善（14.6个月vs 13.3个月，HR=0.798，95%CI：0.648-0.982，P=0.0327）（图3）。300例患者的全外显子组测序（WES）结果显示，无论肿瘤突变负荷（TMB）状态如何，PFS和OS的改善相似。整合素介导的局灶黏附复合物的基因组改变与特瑞普利单抗组PFS和OS的不良预后相关。特瑞普利单抗联合化疗具有可控的安全性，未观察到新的安全性信号。

图2. PFS分析（根据RECIST v1.1评估）

图3. OS分析

EXTENTORCH研究的重磅公布，证实了特瑞普利单抗联合化疗可显著改善ES-SCLC患者的PFS和OS，并具有可耐受的安全性。需要指出的是，特瑞普利单抗也成为该领域首个取得预设双终点双阳性结果的PD-1抑制剂。OS是临床研究的“金标准”，也是研究者和患者关注的研究终点，代表了生存获益的程度。但PFS结果同样具有重要的临床意义，能够评价治疗方案能否延缓疾病进展、改善生活质量，是不可或缺的重要评估指标。EXTENTORCH研究结果进一步肯定了特瑞普利单抗的强劲实力，为ES-SCLC带来了疗效更优、可及性更佳、极具效价比的治疗新选择。

值得期待的是，基于该研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）已受理特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗的新适应证上市申请。这也是特瑞普利单抗在中国递交的第十项上市申请，期待早日获批，让我国更多ES-SCLC患者获益。

医脉通：能否请您结合经验谈谈，如何看待SCLC免疫治疗疾病进展后，免疫跨线治疗对于OS的影响？EXTENTORCH研究中对照组有更多的患者在肿瘤进展后接受了后续抗肿瘤治疗，这是否对两组的OS差距造成了影响？作为EXTENTORCH研究的分中心PI，您如何看待这个问题？

邬麟教授：

对于ES-SCLC来说，目前已有多项真实世界研究提示，免疫“跨线治疗”，即根据研究者的判断，选择是否继续免疫治疗或免疫联合二/后线化疗治疗，对于整体OS的获益有一定帮助。其获益的可能机制之一在于新化疗方案可能刺激产生新抗原，从而激活免疫治疗的进一步获益，获得较好的疗效。但目前PD-（L）1多种多样，如何筛选合适的药物或联合治疗方案尚未明确，相关循证医学证据级别不足，仍需开展大样本量、前瞻性的临床研究。

近年来，随着ES-SCLC领域越来越多免疫等抗肿瘤新药的研发和临床研究的开展，OS带来显著提升，但各研究中患者在接受研究治疗后的后续抗肿瘤治疗存在较大差异，对OS结果造成不同程度的影响。在EXTENTORCH研究中，对照组有更多的患者在肿瘤进展后接受了后续抗肿瘤治疗，其中25.6%患者再次接受了PD-（L）1治疗，对比实验组仅13.9%，为对照组带来了生存偏移，缩小了两组间OS获益差距。但特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，较单纯化疗仍然显著改善了患者的OS结局（图3）。并且，1年OS率达64.1%，在一众研究中脱颖而出，初步显示了特瑞普利单抗带来的长生存获益趋势和潜力。

ES-SCLC免疫治疗进展不断，也历经波折。此次，EXTENTORCH研究的重磅公布为我国ES-SCLC治疗带来治疗新选择。作为国产原研PD-1抑制剂，特瑞普利单抗疗效卓越，安全可控可耐受，并且具有更高的可及性和更优的效价比，为我国ES-SCLC患者提供了长久生存的机会，让更多患者从免疫治疗中获益。

医脉通：在您看来，目前我国ES-SCLC的治疗，还存在着哪些未被满足的治疗需求？

邬麟教授：

在免疫治疗的加持下，ES-SCLC患者的OS达到了一定程度上的提高。但目前在SCLC领域OS提升并未满足治疗需求，整体上仅约15个月，5年生存率不足2%，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比还有较大差距，尚未取得重大突破。

目前国内已获批用于SCLC的PD-（L）1单抗阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗，为SCLC患者带来希望，但SCLC整体治疗费用负担仍较重。期待特瑞普利单抗能够尽快获批，早日写入指南，纳入医保，步入临床，为我国ES-SCLC患者带来疗效优异，减轻医疗费用负担，带来治疗新选择，点燃生命新希望。

免疫治疗在SCLC领域的进展，为SCLC诊疗带来了新的起点。步入免疫治疗时代，仍存在着诸多困难与挑战，OS改善幅度有限，需要进一步寻找精准的生物标志物和治疗靶点，筛选最佳的获益人群，探索适宜的治疗策略和新模式等，期待更多研究结果的公布，一步又一步的不断突破，指引ES-SCLC的诊疗方向，造福更多患者。