一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间6月2日-6日召开。2023年ASCO大会上，小细胞肺癌（SCLC）领域研究颇有看点，口头报告和壁报讨论专场有三项研究分别涉及新型DLL3/CD3双特异性抗体疗法、免疫＋PARP抑制剂维持治疗经生物标志物选择的SCLC、免疫＋PARP抑制剂治疗中国SCLC患者。

DLL3/CD3双特异性抗体治疗SCLC初显效

背景：抑制性Notch配体DLL3在SCLC和神经内分泌癌（NEC）肿瘤细胞表面高度表达，是很有前景的治疗靶点。BI 764532是一种DLL3/CD3双特异性抗体，临床前研究显示其在DLL3阳性肿瘤细胞显示出有效的抗肿瘤活性。NCT04429087是一项I期首次人体、开放标签、剂量递增试验，旨在评估BI 764532在患有局部晚期/转移性DLL3阳性SCLC、NEC或任何其他来源的小细胞癌（归类为NEC）或大细胞NEC（LCNEC）患者中的疗效。

方法：本研究中BI 764532采用三种不同的静脉给药方案：方案（R）A（固定剂量，IV，Q3W）；RB1（固定剂量，IV，QW）；RB2（递增剂量序贯固定剂量给药），治疗至出现疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性或出现其他停药标准或治疗至最长持续时间（36个月）。主要终点是根据最大耐受剂量（MTD）评估期间的剂量限制毒性（DLT），确定BI 764532扩展的MTD和/或推荐剂量。其他终点包括安全性、耐受性、PK/PD和研究者评估的初步疗效。

结果：截至2022年12月28日，90例患者接受了≥1剂BI 764532（RA：n=24，8剂量；RB1：n=10，3剂量；RB2：n=56，6剂量；起始剂量为0.03mg/kg）。中位年龄为60岁（32~78岁），ECOG PS 评分0/1患者占比24%/74%，40%患者既往接受PD1/PD-L1治疗，69%患者既往接受≥2线治疗。52%/41%/4%患者为SCLC/NEC/LCNEC。中位持续时间为43天（1~443天），25例仍在治疗中。RA组有1例患者出现DLTs（3级意识错乱），RB2组有4例患者出现DLTs（4级细胞因子释放综合征[CRS]，3级CRS，3级神经系统障碍，2级输液相关反应）。未达到MTD。总体上，（任何/3级以上）最常见治疗相关AE为CRS（58%/2%）、发热（19%/0%）、淋巴细胞减少（18%/14%）、衰弱（17%/1%）、味觉障碍（14%/0%）。通过支持治疗、皮质类固醇和/或抗IL-6R抗体可治疗CRS。RB2组中，大多数CRS和神经事件发生在较早期且可逆。70例患者可评估疗效，RA/RB1/RB2组分别有19例/8例/43例患者。在接受≥目标剂量BI 764532的SCLC（n = 24）或NEC（n = 23）患者中，所有方案的客观缓解率（ORR）分别为33%和22%。1例LCNEC患者可进行疗效评估并达到部分缓解（PR）。

结论：BI 764532具有临床可控制的耐受性，目前给药剂量尚未达到MTD。BI 764532在SCLC、NEC和LCNEC患者等难治性实体瘤中显示出良好疗效。

SWOG S1929达到主要终点：阿替利珠单抗+ talazoparib维持治疗SLFN11阳性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）

背景：免疫检查点抑制剂（ICI）＋化疗可改善未经选择ES-SCLC患者总生存期（OS）。在一项PARP抑制剂veliparib＋替莫唑胺治疗治疗SCLC患者的回顾性研究分析中，Schlafen-11（SLFN11）可预测加入PARP抑制剂的无进展生存期（PFS）和OS获益。本研究旨在评估一线免疫＋化疗后标准免疫维持治疗（阿替利珠单抗）中加入PARP抑制剂talazoparib是否可改善SLFN11阳性ES-SCLC患者的预后。

方法：一线阿替利珠单抗＋化疗SLFN11阳性（H评分≥1，在MDACC中心进行评估）患者被随机分配接受阿替利珠单抗维持治疗（A）或阿替利珠单抗＋talazoparib维持治疗（AT）。分层因素包括Zebrod PS（0-1 vs 2）和是否使用巩固胸部放疗。主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS和安全性。

结果：2020年6月到2022年12月期间，对309例患者进行筛选，259例组织可评估患者中有204例（79%）为SLFN11阳性，106例患者被随机至A组（52例）和AT组（54例）。中位随访时间为5个月。中位年龄为67岁（45~84岁），51例（48%）患者为女性，94例（89%）患者为白种人，102例（96%）患者PS为0-1，26例（25%）随机分组前接受过放疗。研究报告了80例PFS事件，AT显著改善PFS（HR=0.70，P=0.056），A组和AT组的中位PFS分别为2.8个月和4.2个月。 A组和AT组的中位OS分别为8.5个月和9.4个月，OS无明显差异（HR=1.17，P=0.030）。A组和AT组的ORR分别为16%（5/32）和12%（4/34）。A组和AT组患者3级或以上治疗相关的非血液学AE发生率分别为13%和15%。两组的血液学AE分别4%和50%（P＜0.001）。未发生与治疗相关5级AE。1例AT组患者发生3级发热性中性粒细胞减少症。主要3级AE是贫血（A组2%，AT组37%）。仅3例患者因毒性停止治疗（A组2例，AT组1例）。

结论：本研究达到主要终点，研究结果表明阿替利珠单抗＋talazoparib维持治疗明显改善SLFN11阳性ES-SCLC患者PFS。正如预期，AT组的血液毒性增加，其中大多数是3级贫血。这项研究证明了在SCLC中可进行生物标志物选择的可行性，为在选择性SCLC人群中探索新疗法提供了新思路。

中国之声：度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗中国ES-SCLC患者

背景：CASPIAN试验显示，一线度伐利尤单抗联合化疗可明显改善ES-SCLC的OS获益。研究显示，PARP抑制剂有增强免疫治疗抗肿瘤活性的潜力，可能通过改变肿瘤免疫原性，增加肿瘤对PD-1/PD-L1 疗法的敏感性。I/II期研究显示，度伐利尤单抗+奥拉帕利在复发性SCLC患者中显示出抗肿瘤活性，2023年ASCO大会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授、黄岩教授公布一项II期研究结果，该研究旨在探索度伐利尤单抗+奥拉帕利用于中国ES-SCLC维持治疗的疗效。

方法：TRIDENT是一项单臂、多中心、II期研究。≥18岁且 ECOG PS 0~2初治ES-SCLC患者符合入组条件。初治ES-SCLC患者给予度伐利尤单抗（1500mg）+铂/依托泊苷（每3周4个周期）序贯度伐利尤单抗（1500mg，每4周）+奥拉帕利（300mg，每日两次），直至PD或出现不可接受的毒性。主要终点是12个月PFS率，次要终点包括PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）、OS和安全性。探索性终点包括所有肿瘤样本的生物标志物分析。

结果：2021年8月至2022 年8月期间，纳入中国4个中心的60例符合条件患者。2023年1 月16日数据截止时，18例（30%）患者仍在接受治疗。中位年龄为63岁，度伐利尤单抗中位周期数为7（范围 1~17），度伐利尤单抗+奥拉帕利作为维持治疗的中位周期数为3.5（范围1~13）。6、9、12个月PFS率分别为49.7%、26.3%和18%）。ORR为75%（45/60），中位DoR为5.0 个月。中位随访10.5个月时，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。93.3%（56/60）患者发生治疗紧急AE，36.7%（22/60）患者发生≥3级AE。本研究未发现预期之外的不良事件。5例（8.3%）患者停止治疗，1例（1.6%）患者因AE死亡。

结论：TRIDENT是首项在中国ES-SCLC患者中评估度伐利尤单抗＋奥拉帕利维持治疗疗效和安全性的研究。初步结果提示该模式值得进一步探索。临床试验信息：NCT05245994。