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2020上半年，又有哪些新药及新方案被FDA批准用于血液恶性肿瘤呢？多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤......新药进展不容错过！

2020年3月2日

FDA批准了Isatuximab-irfc与泊马度胺和地塞米松联合用于此前至少接受过两种治疗方案（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）的复发/难治性成人多发性骨髓瘤（RRMM）患者。

该批准基于ICARIA-MM研究结果。研究详情请戳（FDA批准Isa-Pd方案用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤）

Isatuximab-irfc的推荐剂量为10mg/kg，每周静脉注射一次，持续4周，然后每两周与泊马度胺和地塞米松联合用药，直至病情进展或出现患者不可接受的毒性。

2020年4月3日

FDA批准了Luspatercept-aamt用于红细胞生成刺激剂治疗失败、超过8周以上需要接受≥2单位红细胞（RBC）输注的极低危-中危的骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞（MDS-RS）或骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）成人患者的贫血。

该批准基于MEDALIST研究结果。MEDALIST研究以RBC-输血不依赖（RBC-TI，定义为在第1-24周之间任何连续8周不进行任何RBC输注）的患者比例为主要疗效终点。

共入组229例IPSS-R极低、低和中等风险，超过8周以上需要≥2单位红细胞RBC输注的MDS-RS患者。在153例接受Luspatercept-aamt治疗的患者中，37.9%的患者获得至少8周的RBC-TI，而接受安慰剂治疗的患者中，只有13.2%的患者获得RBC-TI。

Luspatercept-aamt最常见（发生率＞10%）的不良反应为疲劳、头痛、肌肉骨骼疼痛、关节痛、头晕／眩晕、恶心、腹泻、咳嗽、腹痛、呼吸困难和过敏。

Luspatercept-aamt的推荐起始剂量为1mg/kg，每3周皮下注射一次，每次给药前复查患者体内血红蛋白水平。

2020年4月21日

FDA扩大了伊布替尼的适应症，批准将其与利妥昔单抗联合用于成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的初治治疗。

该批准基于E1912研究结果。研究详情请戳（FDA批准 | IR方案用于CLL/SLL成人患者的初始治疗）

伊布替尼的推荐剂量为420mg/d，配合1杯水口服。从第2周期开始增加利妥昔单抗给药，第1天给药50mg/m²，第2天给药325mg/m²；后续的5个周期中每周期的第1天给药500mg/m²；共6个周期。

2020年5月1日

FDA批准daratumumab and hyaluronidase-fihj（达雷妥尤单抗-透明质酸酶）用于治疗新诊断或复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。该药可使达雷妥尤单抗通过皮下注射给药。

达雷妥尤单抗-透明质酸酶获批用于此前达雷妥尤单抗（dara）静脉注射适用的适应症：

➤联合硼替佐米、马法兰和泼尼松（VMP）治疗不适合行自体造血干细胞移植的新诊断MM患者；

➤联合来那度胺和地塞米松（Rd）治疗不适合行自体造血干细胞移植的新诊断MM患者，以及至少接受过一线治疗的复发或难治性MM患者；

➤联合硼替佐米和地塞米松（BD）治疗此前至少接受过一线治疗的患者；

➤作为单药治疗，用于此前至少接受过3线治疗（包括蛋白酶体抑制剂[PI]和免疫调节剂）的患者，或对PI和免疫调节剂双重难治的患者。

COLUMBA研究（NCT03277105，开放标签、非劣效性试验）评估了达雷妥尤单抗-透明质酸酶（单药疗法）的疗效，研究将患者随机分组，263位给予达雷妥尤单抗-透明质酸酶，259位给予dara静脉注射（dara IV）。该研究的主要终点为总缓解率（ORR）以及第3周期第1天给药前的最大Ctrough（药代动力学[PK]终点）。

达雷妥尤单抗-透明质酸酶组的ORR为41.1%，dara IV组为37.1%，风险比为1.11（95% CI: 0.89, 1.37）。两组最大Ctrough的几何均值的比值为108%（90% CI: 96, 122）。

多队列、开放标签的PLEIADES研究（NCT03412565）中的评估了达雷妥尤单抗-透明质酸酶联合VMP（D-VMP）的疗效。符合条件的患者必须为不适合移植的新诊断MM患者。主要疗效指标ORR为88.1%（95% CI: 77.8, 94.7）。

此外，PLEIADES研究中还评估了达雷妥尤单抗-透明质酸酶联合Rd（D-Rd）的疗效。符合条件的患者此前至少接受过一线治疗。ORR为90.8%（95% CI: 81.0, 96.5）。

达雷妥尤单抗-透明质酸酶单药治疗最常见的不良反应（≥20%）为上呼吸道感染。D-VMP联合治疗最常见的不良反应（≥20%）为上呼吸道感染、便秘、恶心、疲劳、发热、周围感觉神经病变、腹泻、咳嗽、失眠、呕吐和背痛。D-Rd联合治疗最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、腹泻、上呼吸道感染、肌肉痉挛、便秘、发热、肺炎和呼吸困难。

达雷妥尤单抗-透明质酸酶治疗时最常见的血液学实验室异常（≥40%）为白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和血红蛋白降低。

达雷妥尤单抗-透明质酸酶的推荐剂量为1800mg dara和30000单位透明质酸酶，根据推荐时间表在约3 - 5分钟内皮下注射于腹部。

2020年6月16日

FDA扩大了gemtuzumab ozogamicin的适应症，批准用于治疗新诊断的CD33阳性急性髓系白血病（AML）≥1月龄的儿童患者。

该药物在儿童患者中的疗效与安全性在AAML0531研究（NCT00372593）中进行了评估。该研究是一项多中心随机研究，共纳入1063名0-29岁新诊断AML患者。患者被随机分组，一组单独接受5周期化疗，另一组联合gemtuzumab ozogamicin（3mg/m²）进行化疗（在诱导化疗1周期第6天给药1次，并在强化化疗2周期第7天给药1次）。

主要疗效结果通过无事件生存期（EFS，从参与受试日起至诱导化疗失败、复发、或因任何原因死亡）进行评估。EFS风险比为0.84（95%CI：0.71-0.99）。gemtuzumab ozogamicin+化疗组估计5年EFS率为48%（95%CI：43%-52%），单独化疗组估计为40%（95%CI：36%-45%）。两组患者总体生存率没有明显差异。

gemtuzumab ozogamicin治疗组患者在诱导化疗1周期和强化化疗2周期期间，在≥5%患者中发生的最常见的≥3级不良反应为感染、发热性中性粒细胞减少、食欲下降、高血糖、粘膜炎、缺氧、出血、转氨酶升高、腹泻、恶心和低血压。

2020年6月18日

FDA加速批准tazemetostat（一种EZH2抑制剂）用于治疗EZH2突变阳性（通过FDA批准的检测方法）且此前已至少接受过二线系统性治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，或缺乏有效的替代治疗方案的R/R FL成人患者。同时，FDA还批准cobas EZH2突变检测作为tazemetostat的辅助诊断手段。

该项批准基于多中心研究（Study E7438-G000-101, NCT01897571）的两个开放标签、单臂队列结果（队列4：EZH2突变型FL；队列5：EZH2野生型FL），该研究以至少接受过二线系统性治疗的、经组织学确诊的FL患者为研究对象。该研究前瞻性地采用福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤样本鉴定EZH2突变，并采用cobas^®EZH2突变检测对样本进行集中检测。患者口服tazemetostat 800mg，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究基于国际工作组的非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准，由独立审查委员会评估患者总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。42位EZH2突变型FL患者中，ORR为69%（95% CI: 53%、82%），其中包括12%完全缓解和57%部分缓解；中位DOR为10.9个月（95% CI: 7.2, NE）。53位EZH2野生型FL患者中，ORR为34%（95% CI: 22%、48%），其中包括4%完全缓解和30%部分缓解；中位DOR为13个月（95% CI: 5.6, NE）。

FL患者最常见的不良反应（≥20%）包括疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、恶心和腹痛。30%的患者出现严重的不良反应，大部分由感染引起。第二原发恶性肿瘤是中止治疗的最常见原因(2%的患者)。处方信息包括了对继发性恶性肿瘤的警告和预防。

Tazemetostat的推荐剂量为800 mg，每日两次，伴或不伴食物口服。

2020年6月22日

FDA加速批准selinexor用于治疗既往接受过至少2线系统性治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（包括由滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL）成人患者。

该批准基于多中心、单臂、开放标签SADAL研究（KCP-330-009；NCT02227251），该研究以接受过2-5线系统性治疗的DLBCL患者为研究对象。受试者每周的第1和第3天口服selinexor 60mg。

研究中根据Lugano 2014标准，由独立审查委员会评估总体缓解率（ORR）和缓解持续时间已评定疗效。134位患者的ORR为29%（95% CI: 22，38），其中完全缓解率为13%。在此前获得过部分或完全缓解的39位患者中，38%的患者缓解持续时间至少6个月，15%的患者缓解持续时间至少12个月。

除实验室异常外，DLBCL患者最常见的不良反应（发生率≥20%）为疲劳、恶心、腹泻、食欲下降、体重减轻、便秘、呕吐和发热。≥15%的患者发生的3-4级实验室异常为血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和低钠血症。46%的患者发生严重的不良反应，通常由感染引起。决定剂量调整的主要因素是血小板减少情况。80%的患者出现胃肠道毒性，61%的患者出现任意级别的低钠血症。25%的患者发生中枢神经系统不良反应，包括头晕和精神状态改变。

处方信息提供了血小板减少、中性粒细胞减少、胃肠道毒性、低钠血症、严重感染、神经毒性和胚胎-胎儿毒性的警告和预防措施。

针对DLBCL患者， selinexor的推荐剂量为每周的第1天和第3天口服60mg，同时进行止吐预防。

2020年7月7日

FDA批准decitabine and cedazuridine（地西他滨口服剂型）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）成人患者，包括：

➤既往治疗和未治疗的、伴有以下法美英协作组（FAB）亚型（难治性贫血、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞、难治性贫血伴原始细胞增多、慢性粒单核细胞白血病[CMML]）的新发和继发性MDS患者。

➤国际预后评分系统（IPSS）评估为中危-1、中危-2和高危的MDS患者。

decitabine and cedazuridine在两项开放标签、随机、交叉试验中进行研究。ASTX727-01-B临床研究（NCT02103478）包含80位MDS成人患者（IPSS 中危-1、中危-2和高危）或CMML成人患者；ASTX727-02临床研究（NCT03306264）则包含133位MDS或CMML成人患者，包括所有符合FAB分型标准的患者以及IPSS评估为中危-1、中危-2和高危的患者。

在两项试验中，患者按1:1随机分组，第1周期口服decitabine and cedazuridine（35 mg 地西他滨和100 mg cedazuridine），第2周期静脉注射（IV）地西他滨 20mg/m²，或调换两者顺序给药。28天为一个治疗周期，两种药物均在第1-5天每日一次进行给药。自第3周期起，所有患者均在第1-5天每日一次口服decitabine and cedazuridine直至病情进展或出现无法接受的毒性。

01-B临床试验结果显示患者完全缓解（CR）率为18%（95% CI: 10, 28），中位CR持续时间为8.7个月（1.1-18.2个月）。在41位红细胞（RBC）和/或血小板输注依赖的患者中，有20位（49%）在基线后连续56天达到RBC和血小板输注不依赖。在基线时RBC和血小板输注不依赖的39位患者中，有25位（64%）在基线后连续56天保持输血不依赖。

02临床试验结果显示，连续5日每日一剂decitabine and cedazuridine给药与静脉注射地西他滨相比，5日内累积的地西他滨AUC几何平均值比值为99%（90% CI: 93, 106）。疗效结果显示，21%的患者获得了CR（95% CI: 15, 29），中位CR持续时间为7.5个月（1.6-7.5个月）。在基线时RBC和/或血小板输注依赖的57位患者中，30位（53%）在基线后的任意56天内转为RBC和血小板输注不依赖；而在基线时RBC和/或血小板输注不依赖的76位患者中，63%的患者在基线后的任意56天内保持输血不依赖。

decitabine and cedazuridine最常见的不良反应（发生率≥20%）为疲劳、便秘、出血、肌痛、粘膜炎、关节痛、恶心、呼吸困难、腹泻、皮疹、头晕、发热性中性粒细胞减少、水肿、头痛、咳嗽、食欲下降、上呼吸道感染、肺炎和转氨酶升高。最常见的3级或4级实验室异常（≥50%）为白细胞减少、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和血红蛋白降低。口服decitabine and cedazuridine与静脉注射地西他滨的总体安全性相似。

decitabine and cedazuridine的推荐剂量为1片（35mg 地西他滨和100mg cedazuridine），第1-5天空腹口服，每日一次，28天为一个周期。

参考文献：

[1] https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/fda-approves-isatuximab-irfc-multiple-myeloma

[2] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-luspatercept-aamt-anemia-adults-mds

[3] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ibrutinib-plus-rituximab-chronic-lymphocytic-leukemia

[4] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-multiple-myeloma

[5] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-gemtuzumab-ozogamicin-cd33-positive-aml-pediatric-patients

[6] https://www.fda.gov/drugs/fda-granted-accelerated-approval-tazemetostat-follicular-lymphoma

[7] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-selinexor-relapsedrefractory-diffuse-large-b-cell-lymphoma

[8] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-oral-combination-decitabine-and-cedazuridine-myelodysplastic-syndromes