布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂——伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼是复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者的标准治疗。尽管BTK抑制剂在大部分R/R MCL患者中疗效显著，但疾病进展无法避免，并且BTK抑制剂治疗后疾病进展的MCL患者预后不佳。一线治疗缓解后的疾病进展（POD）时间与MCL患者预后显著相关，既往研究表明，一线治疗后24个月内疾病进展（POD24）是MCL重要的不良预后因素，但是既往生存研究纳入的MCL患者存在一定的异质性，包括一线、二线甚至多线治疗后的MCL患者，因此不能完全明晰接受二线BTK抑制剂的MCL患者的关键预后因素。基于此，有研究者开展了一项国际多中心回顾性研究，探索了接受二线BTK抑制剂治疗的MCL患者的关键预后因素和生存结局。

研究方法

患者纳入标准为：（1）确诊MCL时年龄≥18岁；（2）既往接受了任何含利妥昔单抗化疗方案的一线治疗，接受或未接受自体造血干细胞移植（ASCT）的巩固治疗，接受或未接受利妥昔单抗维持治疗；（3）复发/进展阶段，接受了单药BTK抑制剂的二线治疗。纳入的患者均在2020年12月前开始了BTK抑制剂二线治疗。研究的主要终点为第二次无进展生存期（PFS2），其定义为从二线BTK抑制剂治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间。次要终点为第二次总生存期（OS2），其定义为从二线BTK抑制剂治疗开始到任何原因死亡的时间。

研究结果

患者临床特征

主要队列共160例患者，来自7个学术中心。确诊中位年龄为67岁（38‐90岁），73%的患者为男性。最常见的一线治疗方案为苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR；50%）以及R-CHOP与大剂量阿糖胞苷交替的方案（19%）。31%的患者接受了ASCT，37%的患者接受了利妥昔单抗维持治疗。一线治疗缓解后出现疾病进展的中位时间为24个月（<1–161个月），19%的患者为难治性MCL，即一线治疗缓解后出现疾病进展的时间小于6个月（POD6）。MIPI评分高危与疾病难治相关。51%的患者出现早期疾病进展，确诊时年龄较大、母细胞样和多形性、Ki67指数≥30%和MIPI评分高危与早期疾病进展相关。二线BTK抑制剂的中位治疗时间为25个月（<1–162个月），伊布替尼是最常见的二线BTK抑制剂（84%）。数据截止时，50例患者仍在使用BTK抑制剂，其余患者（n=110）停止了BTK抑制剂治疗，停药原因包括疾病进展（n=82）、BTK抑制剂相关毒性（n=18）和接受ASCT巩固治疗（n=4）。具体患者特征如表1所示。

表1.患者的临床特征

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生存结果分析与模型构建

二线BTK抑制剂开始治疗后的中位随访时间为1.5年（<1个月–9.5年），中位PFS2为1.2年（95%CI；0.8–1.6），2年PFS2率为36%（95%CI；22–50）。POD6/难治性MCL患者（n=33,21%）的中位PFS2为0.3年（95%CI；0.2–0.4），非难治性患者为1.7年（95%CI；1.2–2.2,p<0.001）（n=127,79%）。早期疾病进展患者（n=81,51%）的中位PFS2为0.45年（95%CI；0.3–0.6），晚期疾病进展患者（n=79,49%）为2.3年（95%CI；1.7–2.8,p<0.001）。

中位OS2为2.9年（95%CI；1.6–4.1），2年OS2率为60%（95%CI；44–70%）。POD6/难治性MCL患者的中位OS2为0.6年（95%CI；0.2–1），非难治性患者为3.6年（95%CI；1.9–5.3，p<0.001）。早期疾病进展患者的中位OS2为0.9年（95%CI；0.5–1.3），晚期疾病进展患者为5.5年（95%CI；3.5–7.5，p<0.001）。二线BTK抑制剂治疗后，62例患者接受了三线治疗：30例（48%）以化疗为主，32例（52%）以靶向治疗为主，从二线BTK抑制剂停药至任何原因死亡的总生存期（OS3）在化疗组和靶向治疗组间没有统计学意义，化疗组中位OS3为23个月（95%CI；3‐43），靶向治疗组为10个月（95%CI；0.2–25，p=0.53）。具体生存结果如图1所示。

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图1.所有患者的PFS2和OS2结果

在PFS2的预测模型中，母细胞样/多形性、疾病进展时的年龄、体能状态评分、一线治疗化疗方案和是否接受利妥昔单抗维持治疗，这些因素没有统计学意义；一线治疗缓解至疾病进展的时间、Ki67指数≥30%和MIPI评分具有统计学意义。研究者依据一线治疗缓解至疾病进展的时间、Ki67指数≥30%和MIPI评分，构建了预测模型。2年PFS2率和OS2率预测模型的C指数分别为0.71和0.69。

研究结论

该研究表明，一线治疗缓解至疾病进展的时间、Ki67指数和MIPI评分与接受二线BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者的预后结局密切相关。鉴于MCL具有侵袭性的生物学特征，识别关键预后因素可能有助于未来R/R MCL治疗方案的设计。