临床中约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时已达到III期1。对于III期可切除NSCLC患者，由于病变范围较大及微转移，手术可能存在一定难度，且手术后的复发和转移风险不容忽视。术前新辅助治疗已被证明可降低病变分期、增加手术完全切除的可能性，并有助于清除微转移，从而降低复发风险2。

过去20年中，新辅助化疗或放化疗虽被认为是可切除III期NSCLC的标准治疗，然而其病理学完全缓解（pCR）率仅为10%~18%，5年生存率约为35%3,4，疗效获益有限，因此迫切需要新型新辅助治疗方案，以改善可切除III期NSCLC患者长期生存。

近日，TD-FOREKNOW研究正式发表于JAMA Oncology（IF：33.01），该研究对比了卡瑞利珠单抗联合化疗或单纯化疗新辅助治疗中国ⅢA/ⅢB（T3N2）期NSCLC患者的疗效和安全性5。医脉通编辑将研究主要内容整理如下。

研究背景

PD-1/PD-L1抑制剂彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局，并逐步应用于围术期治疗。Checkmate 816研究显示，与单纯化疗相比，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗，可显著改善可切除IB至IIIA期NSCLC患者的无事件生存期（EFS）和pCR率。但在中国可切除NSCLC患者（尤其是III期患者）中，尚无前瞻性试验对比新辅助PD-1抑制剂联合化疗或单纯化疗的临床获益。

卡瑞利珠单抗是一款人源化、选择性抗PD-1 IgG4-κ单克隆抗体，CameL和CameL-Sq两项3期研究证明，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的生存率更优。然而，目前尚无研究探索这一联合治疗策略在可切除NSCLC新辅助治疗中的作用。

研究方法

TD-FOREKNOW研究是一项随机、开放性、多中心的2期临床研究，纳入年龄为18-70岁、组织学或细胞学检查证实为可切除IIIA或IIIB（T3N2）期的、未经治的NSCLC患者。患者的东部肿瘤合作组表现状态评分为0或1，器官功能正常，并具有至少有1个可测量靶病变（实体肿瘤反应评估标准1.1版［RECIST1.1］）。

入组患者按照1:1的比例，随机接受3个周期（每3周为1个周期）卡瑞利珠单抗（200mg静脉注射）联合化疗或单纯化疗治疗。化疗药物包括白蛋白结合型紫杉醇（第1天和第8天静脉注射130 mg/m2）和铂类（第1天静脉注射，包括顺铂，75mg/m2；卡铂，AUC=5；奈达铂，100mg/m2）。患者在末次治疗后4-6周进行手术。

研究的主要终点为pCR率。次要终点包括主要病理缓解（MPR）率、客观缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）和安全性。此外，研究者还将在事后分析患者无病生存期（DFS）。

研究结果

自2020年4月7日至2022年1月12日，研究共纳入94例患者，卡瑞利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组均为47例。改良意向性治疗（mITT）人群为88例患者，卡瑞利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组分别为43例和45例，患者的中位年龄为61岁（IQR 54-65岁），84.1%为男性。患者入组情况如图1所示。

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图1：入组情况

在mITT人群中，卡瑞利珠单抗联合化疗组、单纯化疗组分别有93.0%、93.3%的患者接受手术治疗；末次新辅助治疗与手术的中位间隔时间分别为4.7周和4.6周。卡瑞利珠单抗联合化疗组的全肺切除手术率为10.0%，低于单纯化疗组的19.0%。此外，卡瑞利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有92.5%、85.7%的患者实现R0切除；两组实现肿瘤降期的患者比例分别为53.5%、44.4%。

mITT分析集中，卡瑞利珠单抗联合化疗组的pCR率（32.6% vs. 8.9%，OR 4.95，95%CI 1.35-22.37，P=0.008）、MRR率（65.1% vs. 15.6%，OR 10.13，95%CI 3.32-32.76，P＜0.001）显著高于单纯化疗组。此外，卡瑞利珠单抗联合化疗组的影像学ORR高于单纯化疗组（72.1% vs. 53.3%，OR 2.26，95%CI 0.85-6.08，P=0.08），其中卡瑞利珠单抗联合化疗组分别有25.6%、46.5%的患者实现影像学完全缓解和部分缓解，单纯化疗组的相应数据分别为8.9%、44.4%。

表1 卡瑞利珠单抗联合化疗组和单一化疗组的肿瘤应答情况

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至2022年8月31日数据截止时，中位随访时间为14.1个月，两组的中位EFS和DFS均未达到。相较与于单纯化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗组显示出更优趋势，EFS HR为0.52（95%CI 0.21-1.29），DFS HR为0.54（95%CI 0.19-1.54）。卡瑞利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组的12个月和24个月EFS率分别为93.0% vs. 76.9%和76.9% vs. 67.6%；12个月和24个月DFS率分别为93.2% vs. 81.4%和78.4% vs. 71.7%。

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图2：卡瑞利珠单抗联合化疗组（Cam+CT）、单一化疗组（CT）的EFS（图A）和DFS（图B）

安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为白细胞计数减少（14.0% vs. 4.4%）和中性粒细胞计数减少（7.0% vs. 11.1%），未发生与治疗相关的死亡报告。在接受手术治疗的患者中，卡瑞利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有40.0%、33.3%的患者发生手术相关不良事件，但大多为1或2级，未发生治疗相关死亡报告及3/4级手术相关不良事件。

研究结论

本项研究是首项对比卡瑞利珠单抗联合化疗与单纯化疗新辅助治疗可切除IIIA或IIIB NSCLC患者的随机临床研究。研究结果表明，相较于单纯化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇+铂类）新辅助治疗的pCR率显著更优，且安全性可控，有望成为中国可切除IIIA或IIIB NSCLC患者的新型治疗选择。