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骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性克隆性疾病，具有显著的发病率和死亡率，发病中位年龄为76岁。去甲基化药物（HMAs；阿扎胞苷和地西他滨）是新诊断的较高危MDS患者的标准治疗。阿扎胞苷或地西他滨治疗失败后的患者预后不良，有着很差的中位总生存期（OS，<6个月），只有不到三分之一的患者能存活1年。对HMA治疗失败的患者，目前尚无标准治疗方案（当无法进行异基因造血干细胞移植[Allo-HSCT]），因此，复发/难治性（R/R）MDS患者具有很大的未满足的医疗需求。维奈克拉是一种强效、选择性口服BCL-2抑制剂，可抑制促生存蛋白BCL-2的活性，从而促使肿瘤细胞凋亡。HMA治疗后，BCL-2水平升高，MCL-1水平下降；维奈克拉治疗可能降低MDS的凋亡阈值，甚至在既往HMA治疗耐药的细胞中产生反应。

研究者进行了一项开放标签、多中心的Ib期研究，评估了HMA治疗失败后，维奈克拉单药或维奈克拉联合阿扎胞苷治疗R/R MDS的疗效和安全性。由于维奈克拉单药治疗的疗效有限，因此该研究主要关注维奈克拉联合阿扎胞苷治疗R/R MDS患者的结果。

研究方法

患者纳入标准为年龄≥18岁的R/R MDS，骨髓活检/穿刺的骨髓原始细胞<20%，目前不适合Allo-HSCT，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≤2。

该研究包括三个队列，队列1为维奈克拉（400mg每天1次[QD]和800mg QD）单药治疗；队列2为维奈克拉（100、200和400mg）剂量递增给药联合阿扎胞苷，评估了剂量限制性毒性（DLT），以及确定最大耐受剂量（MTD）；队列3评估了维奈克拉（400mg QD）联合阿扎胞苷的疗效和安全性（图1）。维奈克拉口服，每天1次，随餐服用。28天为1个周期。持续治疗直至患者持续受益、出现不可耐受的毒性（研究者判断）、撤回同意或出现临床指征。在剂量递增期间，所有患者在前两个周期接受抗生素预防治疗。

图1

研究结果

01 患者基线特征

截止2021年4月30日，该研究的维奈克拉联合阿扎胞苷队列纳入了44例（维奈克拉100mg[n=10]；维奈克拉200mg[n=7]；维奈克拉400mg[n=27]，包括剂量递增和安全性扩展）患者。维奈克拉单药治疗队列纳入26例（维奈克拉400mg[n=15]和维奈克拉800mg[n=11]）患者；由于疗效有限，停用维奈克拉单药治疗方案。该研究的中位随访时间为21.2个月（范围 0.4-37.5）。接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的患者的基线和临床特征见表1。接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的患者中位年龄为74岁（范围 44-91岁），其中38例（86%）为男性。

表1

02 安全性

患者接受中位值为4个周期（范围 1-32）的维奈克拉和4个周期（范围 1-31）的阿扎胞苷治疗。所有接受维奈克拉和阿扎胞苷治疗的患者都至少发生了一次不良事件（AE；见表2）。≥15%患者最常见的≥3级血液学AE包括发热性中性粒细胞减少症（34%）、血小板减少症（32%）、中性粒细胞减少症（27%）和贫血（18%）。≥25%患者常见≥3级非血液学不良事件为恶心(48%)、便秘(46%)、腹泻(39%)和疲劳(36%)。最常见≥3级的感染是肺炎（23%）。未观察到DLT。所有队列均未达到MTD。

表2

03 临床疗效

可评估疗效的37例患者中，17例（39%）达到缓解（CR[完全缓解]+PR[部分缓解]+mCR[骨髓完全缓解]），其中分别有3例（7%）达到CR和14例（32%）患者达到mCR（表3）；未达到缓解的患者中，18例（41%）为疾病稳定，2例（5%）为疾病进展。首次达到缓解中位时间为1.2个月（范围 0.7-6.3）。mCR的中位DOR为8.6个月（95%CI 6.0-23.8），缓解的中位DOR为8.6个月（95% CI 6.0-13.3；图2A）。达到mCR的6/14例（43%）患者同时获得血液学改善（HI）。所有患者（n=44）的中位OS为12.6个月（95%CI 9.1-17.2）。mCR患者（n=14）的中位OS为14.8个月（95%CI 11.3-无法评估[NE]；图2B）。中位无进展生存期（PFS）为8.6个月（95%CI 5.4-14.3），中位无事件生存期（EFS）为6.9个月（95%CI 5.1-8.8）。

表3

图2

04 药代动力学（PK）

在中位给药6小时后，维奈克拉浓度达到峰值。维奈克拉单药治疗和维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的维奈克拉暴露量总体相当，维奈克拉联合阿扎胞苷联合使用不影响维奈克拉的PKs。

05 患者自我报告结局（PRO）

在基线后的前3个周期内，大多数患者的身体功能、主要症状和总体健康状态评分（EORTC-QLQ-C30和PROMIS F）保持稳定。同样，大多数患者的EORTC-QLQ-C30的认知功能和症状评分在1个或多个周期内保持稳定。

研究结论

研究结果表明，维奈克拉联合阿扎胞苷治疗R/R MDS成年患者具有可控的安全性和临床意义的获益。未来的研究应探索更多的研究数据（可能包含联合维奈克拉的其他药物的治疗方案）以加深这一难以治疗的患者群体的临床缓解。

参考来源：Amer M Zeidan, Uma Borate, Daniel A Pollyea, et al. A phase 1b study of venetoclax and azacitidine combination in patients with relapsed or refractory myelodysplastic syndromes. Am J Hematol . 2023 Feb;98(2):272-281. doi: 10.1002/ajh.26771.