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脑微出血( cerebral microbleeds，CMBs) 作为一种具有出血倾向的脑小血管病，越来越受到重视。研究表明脑微出血与年龄、心血管危险因素、脑白质变性、脑卒中、脑淀粉样血管病变( cerebral amyloid angiology，CAA) 、认知功能障碍、卒中后情感障碍有一定关系。在中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议上，来自丽水市中心医院的韦铁民教授以“脑微出血研究进展”为题做了精彩报告，结合临床研究和实践经验进行了系统讲解。

脑微出血的概念及流行病学

1. 概念

1996年Hans在American Society of Neuroradiology杂志首次报道了MRI检查发现脑微出血后，这一现象引起了广泛的研究兴趣和关注。

脑微出血（Cerebral microbleeds，CMBs)，是指脑小血管的损害导致红细胞渗漏，被巨噬细胞吞噬后在血管周围局部形成含铁血黄素沉积。病变在磁共振T2加权梯度回波序列、磁敏感加权成像序列上表现为小的、圆形或椭圆形的低信号区域，周围无水肿，病灶直径一般在2-5mm,最大不超过10mm，在T1、T2、FLAIR序列及CT上往往不可见。

2. 流行病学

在不同的年龄阶段，CMBs的发生率有所差异。45-50岁的发生率为6.5%，50-59岁的发生率为11.5%，60-69岁为16.8%，70-79岁为28.9%，大于80岁人群的发生率高达35.7%。

在不同类型的脑卒中疾病中，CMBs的发生率也不同。缺血性脑卒中患者中，发生CMBs的概率为22.9%-43.6%；自发脑出血患者中CMBs的发生率为51.8%-82.5%。混合性脑卒中患者发生CMBs的发生率为41.2%-70.2%；CMBs在阿尔兹海默病患者中的发生率为26%-48%。

CMBs的高发部位主要有颞枕区，基底节区的丘脑外、上、后方以及基底节区的皮质-髓质交界区。解剖学空间分布特征提示了CMBs源于脑微血管病变。

不同病因的CMBs具有不同的出血部位。深部或幕下CMBs主要是高血压导致的，单纯脑叶CMBs主要是脑淀粉样血管病（CAA）和高血压导致的。

脑微出血检测进展

1. 诊断标准

（1）专家共识中的脑微出血的诊断标准

➤ T2*WI显示低信号；

➤ 圆形或椭圆形病灶（非线形）；

➤ T2*WI存在图像浮散效应；

➤ 常规T1WI及T2WI图像上无高信号表现；

➤ 至少有一半数量的低信号分布于脑实质；

➤ 排除钙化或铁沉积、海绵状血管瘤、小血管瘤空影等其他原因；

➤ 结合病史排除外伤所致弥漫性轴突损伤。

（2）CMBs诊断标准指南

➤ T2*WI上低密度信号缺失灶；

➤ 圆形或椭圆形；

➤ 边界清晰；

➤ 病灶至少有1/2被脑实质环绕；

➤ 常规T1、T2序列较难显示；

➤ 临床病史可除外脑外伤所致弥漫性轴索损伤；

➤ 除去其他具有相似影像学表现的情况（如钙化、海绵状血管瘤、小血管瘤空影等。）

2. SWI技术检测CMBs的优势

SWI是一种磁共振成像检查手段，正逐渐被应用于临床，其是利用组织间磁场敏感差异和血氧合水平的依赖效应的细微差异的特点而发展起来的一种新的磁共振成像技术，血液中的血红蛋白及相关物质与铁的代谢产物而引起磁场中物质的磁敏感性差异。

SWI成像能使小出血灶和周围组织产生相位差异，很好显示出血性病变；SWI采用了高分辨力三维梯度回波序列，层面内和层面间分辨力更高；SWI通过图像处理去除磁场不均匀对相位的影响，辅以相位加权及最小强度投影法三维重建，它能更好地显示微量出血、微小血管和细小的血管畸形及其他小血管性病变。

表1 GRE-T2W1与SWI不同点比较

脑微出血的危险因素研究进展

CMBs的危险因素包括年龄、血脂、Notch3/APOE基因、高尿酸、饮酒、吸烟、糖尿病、脑淀粉样血管病、高血压。

1. 年龄

多项研究报道无脑血管病史的老年人中，大于75岁被认为是CMBs的独立危险因素。其机制可能是：高龄是脑微出血发生的高危预警之一，随着年龄增加，脑微出血发生的风险增加，这种现象可能是由于老年人血管硬化，弹性减低，小血管易出现缺血性改变使血管内皮受损所致。

2. 高血压

高血压既是深部/幕下CMBs，又是单纯脑叶CMBs的独立危险因素。CMBs可视为慢性高血压患者脑内靶器官损伤的一种类型。慢性高血压造成脑内小动脉玻璃样变，易发生血管破裂导致CMBs。

血压水平与CMBs：Henskens等对218名原发性高血压患者进行动态血压监测发现，24小时平均血压高、清醒、入睡血压水平高、夜间高血压都和CMBs发生有关。

血压昼夜节律与CMBs：研究表明，与正常勺型血压者相比，夜间反勺型血压明显增加了高血压合并卒中患者发生CMBs的风险（OR3.81；95%CI 1.36-10.65）

CMBs同步甚至先于高血压靶器官损害的发生：Henskens通过对192例高血压病人筛查发现，在存在心、肾损害的病人中，25%存在CMBs，然而在没有发现心、肾损害的病人中，9%存在CMBs。

3. 脑淀粉样血管病

脑淀粉样血管病（CAA）是由于β淀粉样蛋白沉积所致的血管损伤性病理改变，β淀粉样蛋白的沉积导致管壁紧密连接蛋白丢失，血脑屏障通透性增加，是CMBs发生的重要原因。与CAA相比的CMBs主要分布在脑叶皮质和海马等区域，与认知功能障碍密切相关。

他汀类药物的使用增加CMBs发生风险：一项基于Framingham心血管病研究中队列人群的研究表明，低血清胆固醇水平与CMBs发生有关，而他汀类药物使用增加了CMBs发生风险（OR1.67；95%CI 1.20-2.31）

高密度脂蛋白和胆固醇增加CMBs的发病、甘油三酯降低CMBs的发病：一项基于Reeykjavik队列研究对2635例参与者随访5.2年发现，高密度脂蛋白胆固醇增加可以导致CMBs发生的风险也增加，而甘油三酯与CMBs发生呈负相关。

这些研究表明，过度的降脂治疗，可能增加CMBs的发生风险。

4. NOTCH3/APOE基因

Notch3基因突变是伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）发生CMBs的独立危险因素之一。

APOEε4基因型和APOEε2基因型都是脑叶CMBs的独立危险因素。APOEε4与β淀粉样蛋白大量沉积有关，后者可以导致血管平滑肌萎缩和血管壁增厚，而APOEε2与纤维素样坏死相关。

5. 高尿酸

一项2686例的大样本人群研究发现，与最低尿酸的三分之一人群相比，最高尿酸的三分之一的男性发生CMBs的风险增高（OR=2.46，p=0.013），而对女性却起到了保护作用（OR=0.39，p=0.04）。针对卒中人群的研究表明，较高的尿酸水平与深部CMBs发生相关。

6. 糖尿病

有研究发现糖尿病患者比无糖尿病者出现大于2个脑微出血点的几率增加。但另一项研究使用7.0T MRI来检测糖尿病患者和对照组CMBs患病率情况，发现两者间并没有统计学差异。

目前对糖尿病在CMBs形成中的作用没有很确切的定论，更多研究有待进一步实施。

7. 吸烟/饮酒

一项研究发现，重度饮酒相对轻中度饮酒者增加深部CMBs风险（RR2.94；95%CI 1.23-7.01）另一项随访5.2年的研究提示，吸烟者单纯脑叶CMBs风险增加（RR1.47；95%CI1.11-1.94）

脑微出血与相关疾病的研究进展

1. 脑微出血与缺血性脑卒中

CMBs增加缺血性卒中患者脑出血风险：缺血性卒中患者中发生率为22.9%-43.6%。一项荟萃分析表明，在既往有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者中，脑微出血的存在使得后期患者脑出血发生风险增加了4倍。

CMBs增加缺血性卒中患者复发风险：一项多中心研究发现，在既往有缺血性卒中的患者中，脑微出血的存在使得后期患者缺血性卒中复发的风险增加了2倍。

2. 脑微出血与出血性脑卒中

CMBs增加出血性脑卒中人群的卒中发生风险：混合性卒中患者发生率为41.2%-70.2%。鹿特丹社区人群研究，4759人平均随访4.9年，结果显示基线存在CMBs增加总的卒中，且多发CMBs使出血性卒中风险进一步增加，其中脑叶CMBs仅增加出血性卒中风险，其他部位的CMBs增加出血性和缺血性卒中风险。

3. 脑微出血与认知功能障碍

阿尔茨海默病患者发生率为26%-48%，脑微出血增加认知功能减退和痴呆风险：JAMA杂志的一项研究显示，脑微出血计数高会增加个体的认知功能减退和痴呆风险。研究团队报告称：脑微出血（数量大于4个）“高计数”代表着弥漫性血管和神经变性损伤，这容易诱发进行性认知恶化。

CMBs可能会使得AD患者认知功能进一步减退：Kirsch等人对轻度认知功能障碍患者（73例）进行为期50个月随访研究，SWI结果显示26例有CMBs的MCI患者中有9例（38%）发展为AD。

CMBs可能会使得AD患者死亡风险增加：2009年一项研究对357例记忆障碍门诊的AD患者进行为期2.6年的随访研究，在校正了年龄和性别后，死亡风险与CMBs相关性更密切，当CMBs＞3个死亡风险更高。

相关疾病与脑微出血的研究进展

1. 动脉粥样硬化与脑微出血

动脉粥样硬化增加CMBs发生风险：一项综合8个研究共7160例参与者的meta分析显示，颈动脉、颅内动脉等大动脉狭窄＞50%与CMBs发生相关（OR 1.95；95%CI1.13-3.36）

动脉粥样硬化增加深部CMBs发生风险：一项对1243例来自Framingham队列人群的研究发现，颈动脉狭窄＞25%与CMBs发生相关（OR2.20,95%CI 1.10-4.40），并且和涉及深部的CMBs关联更紧密（OR3.60，95%CI1.23-10.5），提示颈动脉早期的粥样硬化，在没有形成明显血流动力学改变下已经增加了CMBs风险。

2. 心房颤动与脑微出血

房颤患者中CMBs发病率增高：共1552位非瓣膜性房颤合并卒中患者的META分析发现，卒中合并非瓣膜房颤时，CMBs发生率为30%。

CMBs也是非瓣膜性房颤合并卒中患者死亡的危险因素：对504例非瓣膜性房颤合并缺血性卒中患者随访2.5年发现，合并CMBs患者比无CMBs患者死亡率更高。

抗凝药物增加房颤CMBs患者的脑出血风险：一项来自英国的多中心的前瞻性研究发现，有CMBs的患者较无CMBs患者脑出血风险明显增高，发病率从2.6每1000人/年提高到9.8每1000人/年。

3. 感染性心内膜炎与脑微出血

感染性心内膜炎增加CMBs发病率：对109例没有表现出神经系统症状的IE或疑诊IE患者进行MRI检查发现，CMBs检出率达5.7%，并且CMBs和年龄无关。

感染性心内膜炎患者的CMBs可能是脑出血发生的预兆：对26位感染性心内膜炎患者MRI检查回顾性分析发现，CMBs发病率为54%，随访3个月后，其中31%发生了脑出血症状。

4. 心脏手术与脑微出血

心脏瓣膜术后增加CMBs发生率：早前的一项前瞻性研究对19例心脏瓣膜术后目标人群进行T2加权梯度回波序列检查，发现术后12位患者出现了26个CMBs新病灶，并且大多数在3年后仍没有消失。

冠状动脉旁路移植术或瓣膜手术增加新发CMBs病灶：一项研究对75例行体外循环支持的冠状动脉旁路移植术或瓣膜手术的患者进行术前、术后头颅MRI检查发现，76%患者有新发CMBs病灶，其中46%有新发2-5个病灶。

未来脑微出血还需进一步研究

➤ 随着CMBs诊断技术的进步，脑微出血的相关研究逐渐增多。但是目前国内外还缺乏大样本的关于脑微出血的临床研究，脑微出血的发病机制、危险因素等还未形成统一、最终的定论。所以未来还需要更多的关于CMBs的大样本、多中心的临床研究。

➤ 近年来抗栓治疗与CMBs的相关性是研究热点，CMBs的存在增加了抗栓治疗并发ICH的风险，目前仍缺少CMBs对抗栓治疗影响的大型前瞻性研究数据。