原发性膜性肾病（MN）的患者在10年内有20%~50%的风险进展为终末期肾脏病（ESRD）。KDIGO 2021年KDIGO指南建议对于至少有一个疾病进展危险因素的MN患者，应接受利妥昔单抗/环磷酰胺与交替使用的糖皮质激素治疗，为期6个月，并在6个月后对患者的各项指标进行评估，包括抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体水平。

KDOQI专家建议（相关阅读：KDOQI专家评论与补充：2021 KDIGO肾小球疾病指南（MN+儿童肾病综合征篇）），患者对治疗的反应评估方法中应包括抗PLA2R抗体的变化趋势，并且抗PLA2R抗体的变化可以预测估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿的变化趋势。因此，KDOQI学者建议，应在治疗后的6个月内开展抗PLA2R抗体水平的评估，尽早判断MN患者对治疗的反应，及时变更处方。

2023年7月，CJASN公布了MENTOR研究的二次分析结果，该分析表明，在用药后第3个月，抗PLA2R抗体和白蛋白水平即可反映患者是否对治疗有反应，而无需等到第6个月进行评估。

研究设计

这是MENTOR研究的二次分析，旨在评估原发性MN患者接受治疗后的最佳评估时机。MENTOR研究将原发性MN患者随机分配为环孢素治疗（12个月），或使用利妥昔单抗治疗（6个月）。而在本次分析中，研究的终点为疾病缓解率，包括完全缓解（蛋白尿≤0.3g/d；白蛋白≥35g/L）和部分缓解（蛋白尿≤3.5g/d或较基线的下降率≥50%）。

具体的分析为治疗开始后，患者基线、第3或6个月生物标志物和临床数据形成的预测模型是否能准确预测患者在第12个月时的缓解状况与蛋白尿水平。

研究结果

总计纳入85例患者，其中47例患者在第12个月出现缓解（9例完全缓解，38例部分缓解），分为缓解组，其余患者为非缓解组。在基线时，两组的抗PLA2R抗体水平互有重叠，但在第3个月时，缓解组患者的抗PLA2R抗体水平开始显著低于非缓解组（图1）。

图1 患者抗PLA2R抗体的水平

备注：黑点为缓解组；灰色方块为非缓解组

在白蛋白水平方面，两组的基线白蛋白水平无显著差异，而在第3个月时，缓解组的白蛋白水平显著升高，而非缓解组则不显著（图2）。

图2 患者白蛋白的水平

备注：黑点为缓解组；灰色方块为非缓解组

多因素校正后，与非缓解组相比，缓解组抗PLA2R抗体的水平在第3个月时显著下降。与基线相比，在第3个月，若抗PLA2R抗体水平每下降1RU/ml，则患者缓解的可能性就提高了4%（OR = 0.96；95% CI，0.93~0.98；P = 0.002）。类似的情况还与白蛋白相关，在第3个月，若患者的白蛋白水平较基线相比每升高0.1g/dL，则患者缓解的可能性就提高了29%（OR = 0.71；95% CI，0.55~0.92；P = 0.008）。

在纳入了患者的所有生物标志物，如抗PLA2R抗体、白蛋白、肌酐清除率后，研究人员通过机器学习，形成了预测从治疗开始12个月后患者缓解发生的预测模型。根据模型采集数据的具体时间，分为基线、3个月、6个月的预测模型。与基线模型相比，第3月的赤池信息量准则（AIC）、拟合优度（R²）和C统计量显著优于基线模型（AIC：70.9 vs 96.4；R² 51.8% vs 30.1%；C统计量 0.93 vs 0.83，P = 0.008），且第3个月的准确性与第6个月无显著差异（P = 0.67）。

提示，与在第3个月评估患者对治疗的反应相比，在第6个月评估无显著优势，而且不能及时调整患者处方，使患者及时获益。

研究讨论

这项研究对MN患者的临床管理具有潜在意义。既往研究早已证明，抗PLA2R抗体和白蛋白的变化趋势和水平可以作为预测患者预后的重要因素。这一意见也被纳入了KDIGO指南，然而，指南并未对评估的最佳时机做出推荐，仅认为在治疗开始后的第6个月，对MN患者开展全方位评估是合理的。

然而，许多研究均表明，抗PLA2R抗体水平的变化是先于肾功能和蛋白尿的变化。换而言之，抗PLA2R抗体水平可以预测eGFR和蛋白尿水平。因此，有学者认为抗PLA2R抗体水平的最佳评估时期或应小于6个月，因为这样可以更快速地预测患者对治疗的反应，并及时调整处方。而本研究则在一定程度上证明了上述猜想，即在治疗后的第3个月，医生就可以通过抗PLA2R抗体和白蛋白水平预测治疗开始12个月后的疗效。

然而，本研究仍然需要大规模临床研究的验证，特别是在亚洲人群中是否也有类似规律。MENTOR研究是一项在美国和加拿大开展的临床研究，纳入的患者多为白人。同时，本研究的纳入患者数量较少（仅85例）。提示，我国医生或可开展类似研究，揭示我国MN患者的最佳评估时机。

总的来说，本研究表明，抗PLA2R抗体和白蛋白水平的最佳评估时期应该是MN患者接受治疗后的第3个月，而非第6个月。

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