#我与罕见病

医者口述专栏

本期口述：朱以诚

本期整理：王璐

本期病种：单基因遗传性脑小血管病

单基因遗传性脑小血管病是由单个基因突变导致的脑小血管病，从而引起一系列神经系统功能缺损的疾病，常见的病种包括皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、常染色体隐性遗传性脑动脉病及动脉硬化伴皮质下梗死及白质脑病（CARASIL）等。其主要症状包括脑梗死、脑出血、认知功能下降等，严重时甚至可能导致瘫痪或死亡。

错综复杂的“大血管球”

人脑很小却占了全身耗氧量的20%，还没有能量储备，只能靠实时供血提供糖和氧气来支撑整个能量代谢过程。所以脑子可以说是一个“大血管球”，每一个大血管末端都有很多直径在200微米以下的小血管，这些血管非常细密精准地供应着脑组织的运转，人体没有任何一个器官有这么丰富和密集的血管。因此任何一条大血管出现问题，都可能出现大范围脑梗，但如果小血管出现问题，可能损伤组织少、影响不大，你甚至都不知道发生了卒中，或者可能很快就恢复没有后遗症，但等真正出现严重症状需要就医时，脑子里已经被各种小病灶破坏得一塌糊涂。所以脑小血管病的病人常常存在就诊太晚的问题，来就诊时经常已经出现步态障碍或痴呆了，大厦几近崩塌。

人脑的大、小血管差异很大。超声检查可以发现大血管的问题从而实现早发现、早干预，但是到现在为止，没有任何检查手段能够直接看到直径在200微米以下的脑血管，只能用核磁去检查是否形成梗塞、缺血等脑组织损害。

有一位在我这随诊十年的病人，首诊时才40岁出头，卒中后偏瘫两周左右就恢复了，但她的核磁显示脑子里全是病灶。后来她没再出现急性脑梗的症状，但每年复查都有新发病灶，走路说话越来越受限。现在她已经50多了，即使没有太多医学知识的人也会发现她走路不是很正常。这就是一个脑小血管病患者典型的衰退过程。

▲朱以诚为患者义诊

常见脑小血管病的极端模型

2008年我受国家留学基金委和法国科学院的中法应用科学基金会联合资助，在法国Lariboisière医院进行博士后研究，他们那边主要做小血管病的临床研究，发现和定位了国际上第一个单基因遗传脑小血管病，也就是CADASIL，并且发现CADASIL是由Notch3基因的一个突变导致的。

在法国的一年半中，我同时开展了CADASIL病人和社区老年人群的脑小血管病研究，这样的研究过程对我启发很大，我们做CADASIL不仅仅可以认识和解决这些病人的病痛，还要把它作为常见脑小血管病的一个极端模型去研究，可以进一步解决更多病人的问题。这种把罕见病作为一个常见病极端模型的思路是罕见病研究的另一个重要贡献。

▲朱以诚和多学科团队共同为罕见病患者会诊

填补国内空白的顺义队列研究

2013年，我带着团队成员开展顺义社区人群队列研究，在这个1500多人的社区人群队列中，我们发现了两例可以基因诊断的CADASIL，也就是实际患病率是0.2%，这个数据和英国UKB20万人群测序数据的结果类似。我们同时发现这两个基因诊断CADASIL的患者临床并没有什么症状，这一结果和UKB的发现也一致。所以随着人群研究越来越深入广泛，我们发现人群中携带这种突变基因的比例其实并不低，有些人发病可能比较晚，有些人临床表现并不重。

基于这些研究结果，我的一个CADASIL老病人有一双儿女，很不幸他们也都确诊了这个病，当她女儿想要个孩子来咨询我意见的时候，我告诉她我支持这个决定。因为部分病人的病情并没有之前认识的那么恶性。过去基因诊断CADASIL的病人，家人也会特别紧张，因为十年前的观点是患了这种疾病的病人四十岁就会出现卒中，五十多岁就会进展到痴呆状态。而现在发现相当比例的病人没有这么重。随着医疗科研水平突飞猛进，我们已经在各种治疗手段“暴发”的前夜，我相信等她的孩子长大后，一定会有更加成熟的诊疗技术，也许攻克这个疾病都不再遥远。

2021年12月，我们基于这个队列又做了单基因脑小血管病CADASIL致病基因NOTCH3的低频变异与散发性脑小血管病的相关性研究。结果显示，携带Notch3的其他罕见突变也可以有更高的小血管病风险，这些人同样需要被关注。这一研究结果为在普通人群中判定脑小血管病的易患个体提供了重要证据。

▲朱以诚在罕见病患者会诊中发言

未知中的微光

虽然对于单基因遗传性脑小血管病还没有特效药物或治疗方法，但患者可以通过健康生活方式，如戒烟、戒酒、控制危险因素、康复训练等方式来延缓病情进展、缓解症状和提高生活质量。因此，我们需要加强对单基因遗传性脑小血管病的宣传和教育，提高公众对这种疾病的认知。

随着对神经系统疾病的研究深入，我越来越体会到神经系统疾病对老年人生活质量的影响，也更迫切希望能够给他们带去更多关怀和希望。作为罕见病领域的医生，在我们对疾病认识不是特别充分时，就不要轻易熄灭任何一处微光。作为罕见病诊疗的“国家队”，我们更应该团结一切可以团结的力量，攻克疾病背后的一个又一个谜团，为罕见病患者带去生命的微光。

朱以诚主任医师

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北京协和医院神经科主任，博士研究生导师。1995年上海医科大学毕业后至北京协和医院工作至今，经过了系统严格的神经系统疾病诊疗训练，在神经系统常见病、罕见病的诊治方面具有较丰富的经验。尤其专注于脑血管病、脑小血管病、血管性帕金森，血管性认知功能障碍，遗传性及其他罕见病因脑血管病（CADASIL等单基因遗传脑小血管病、青年卒中、脑静脉系统疾病等）的临床诊疗，并开展新诊疗技术研究。参与北京协和医院罕见病多学科诊疗，作为主要参加者搭建国家罕见病注册登记系统，致力于罕见病诊疗和研究工作。主持国家自然科学基金、863计划、国家十三五重大专项等科研课题，获得国家科学技术进步二等奖1项，北京市科学技术一等奖1项，二等奖1项。入选国家“百千万人才工程”，被授予“有突出贡献中青年专家”荣誉称号。