家族性高胆固醇血症(FH)主要致病病因为低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因突变，致使清除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的能力明显降低，导致血液中总胆固醇(TC)、LDL-C水平显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低等，从而引起早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。该如何进行FH治疗，本文对此进行了汇总，以飨读者。

治疗性生活方式改变(TLC)

在我国改革开放前，中国人饮食中胆固醇和其他脂质成分含量较低，所以因动脉粥样硬化引起疾病的患病率很低；改革开放以来生活物资较为丰富后，饮食食谱中胆固醇及饱和脂肪的摄入量明显增多，检测TC、LDL-C水平显著升高，普通人群动脉粥样硬化引起的冠心病发病率也明显升高。

然而，研究表明在短时间内中国人的遗传基因不可能有较大的变化，因此普通人群中TC、LDL-C 升高及由此引起的ASCVD，是由于饮食因素所致，所以健康饮食对预防ASCVD 非常重要。流行病学研究表明，普通人群膳食食谱中每日胆固醇摄入量应限制在100~300mg，而FH则推荐地中海饮食，并进行有氧运动及心脏康复等。

调脂药物

1.FH 治疗流程

中国2018年发布的《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》其治疗流程见图4.1。

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图4.1　FH 治疗流程

2.他汀类药物

(1)常用药物：

①普伐他汀钠片10~20mg/次，1 次/天；②洛伐他汀10~20mg/次，1 次/天；③辛伐他汀10 ~ 20mg/ 次，1 次/天；

④阿托伐他汀钙片10~20mg/次，1 次/天。

(2)作用机制：他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，即胆固醇合成的限速酶，使得肝脏细胞胆固醇合成减少，以及肝脏细胞LDL-R上调，LDL-R活性增加使得血液中LDL-C浓度降低。杂合子型FH患者50%的LDL-R具有功能，所以患者对他汀药的反应良好。对于患者不能使用或不能耐受他汀类药物的患者，应考虑加用一种或多种非他汀的降胆固醇药物。

3.胆固醇吸收抑制剂

①依折麦布(依折麦布)10mg/次，1 次/天。

②作用机制：特异性地抑制胆固醇及植物醇吸收，通过与小肠上皮细胞结合，干扰尼曼—匹克C1 型类似蛋白1(NPC1L1)甾固醇类的转运。胆固醇从肠道到肝脏的重吸收减少，导致肝脏LDL-R代偿性增加，从而增加肝脏对循环LDL及其他脂蛋白颗粒的摄取。依折麦布不通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，故与临床上多种药物之间无相互作用，尤其是对他汀类药物的药代动力学无显著影响，因此临床上可选择他汀类药物与依折麦布联合治疗。

由于依折麦布在小肠和肝脏被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)葡萄糖醛酸化，可能竞争性抑制他汀类药物的葡萄糖醛酸化，致使他汀类药物暴露增加，故联合用药时应提高警惕。

4.胆汁酸螯合剂

(1)常用药物：

①盐酸考来替泊5.0g/次，1~2次/天；②考来烯胺5.0g/次，3 次/天；

③盐酸考来维仑1.875g/ 次，2 次/天。

(2)作用机制：胆汁酸螯合剂可阻止胆汁酸在肠道的重吸收，降低血清LDL-C，用于经他汀药治疗的FH患者，需进一步降低LDL-C的联合治疗。但考来烯胺、考来替泊可出现严重胃肠道不良反应，尤其是便秘。

5.烟酸类

①中效缓释型烟酸：第1~4 周0.5g/次，1次/天；第5~8 周1.0g/次，1 次/天，以后视情况决定剂量的增减，最大量2.0g/天，睡前服药。

②作用机制：烟酸是一种水溶性B族维生素，可以降低VLDL及LDL-C，同时升高HDL-C；但由于具有扩张血管作用，存在一些不良反应，如潮红等。

烟酸制剂可分为三类：短效型、中效型及长效型，其中中效型与短效型、长效型具有相同的降脂效果，而且中效型患者的耐受性和安全性较好，临床多应用中效缓释型烟酸制型。

6.抗氧化剂

①普罗布考0.5g/ 次，2 次/天；②作用机制：普罗布考可抑制动脉粥样硬化的发生发展，黄色瘤明显减轻或消退，血清TC降低25%，LDL-C降低10% ~15%，如与他汀类药物联合使用效果可能更好；

③副作用：有恶心、腹泻、消化不良等，也可引起全血细胞计数中嗜酸性粒细胞增多及血生化中尿酸浓度增高等，最严重的不良反应是引起心电图QT间期延长，但极为少见，因此有室性心律失常或QT间期延长的患者禁用抗氧化剂。

7.贝特类

(1)常用药物：

①非诺贝特胶囊0.1g/ 次，3 次/天；②吉非贝齐0.6g/次，2 次/天；

③苯扎贝特：普通片0.2g/次，3 次/天，缓释片0.4g/次，1 次/天。

(2)作用机制：

贝特类可降低TG，升高HDL-C，但不降低LDL-C，而且贝特类可以增加他汀类药物诱发肌病的风险，因此应用贝特类药物时应预防肌病发生，常规检测血清ALT、AST、ALP、CK的活性值。

8.不饱和脂肪酸

欧米伽(Omega)-3脂肪酸制剂1 粒/次，1 次/天，餐后服用，与卵磷脂颗粒800~ 1000mg/次，1 次/天合并使用，可应用于TG升高。

9.新型调脂药

(1) ApoB 合成抑制剂：

米泊美生钠(mipomersen)200 mg/次，1次/周。本药仅用于皮下注射，禁止肌肉或静脉注射。米泊美生钠作为第一个批准用于FH的新药物，该药是一种较短的单链反义寡核苷酸，它可特异性与编码ApoB信使RNA上的20个碱基结合，从而抑制mRNA的翻译，减少ApoB的细胞合成，从而减少VLDL分泌至血液循环中。米泊美生钠常见的不良反应为注射部位反应和短暂的流感样症状，应用前后应检测血清ALT、AST、ALP、CK 的活性值等。

(2)微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂

甲磺酸洛美他派(lomitapide) 40mg/次，1次/天。甲磺酸洛美他派是通过减少肝脏VLDL 产生而降低LDL-C水平，MTP与肝细胞内TG转运至ApoB、VLDL的组装和分泌有关。该药常见不良反应有腹泻、恶心、腹痛等，应用时定期检测血清ALT、AST、ALP、CK的活性值及胆红素水平等。

( 3 ) PCSK9 抑制剂

① 依洛尤单抗(evolocumab)140mg/次，1 次/2周，或420mg/次，1次/月，皮下注射；② 阿利西尤单抗(alirocumab)150mg/ 次，1次/2周，皮下注射；③作用机制：LDLR可与LDL 结合，以清除LDL-C，LDL-R 上有PCSK9的结合位点，当与PCSK9 结合后，LDL-R与LDL-C的亲和力增加，LDL-R难以分离LDL-C，LDL-R被溶酶体降解，血液中LDL-C 水平升高。PCSK9抑制剂通过特异性地与PCSK9结合，从而阻断PCSK9与LDL-R结合，中断LDL-R 的内吞和降解，使得LDL-R对LDL-C的清除率增加；

④临床应用：PCSK9 抑制剂应用于早发、进展性ASCVD，以及接受最大耐受剂量他汀类治疗后仍然持续保持较高LDL-C水平的患者。临床应用表明，依洛尤单抗和阿利西尤单抗在FH患者中均具有强效降血清LDL-C的效果，且PCSK9抑制剂为针剂，减少患者服药负担。

非药物治疗

1.脂蛋白血液成分分离

(1)方法：脂蛋白血液成分分离术有LA治疗、双膜法过滤、选择性LDL吸收等技术，每周或每2周进行1次。

(2)适应证：

①纯合子型FH患者；②最大剂量调脂药治疗6个月无效或不能耐受药物治疗；

③有禁忌证的患者。

(3)临床意义：

应用该法治疗LDL-C基线水平越高，对其治疗的反应越好。长期进行治疗可消退和/或稳定粥样硬化斑块，尤其有助于防止主动脉根部粥样硬化的发生发展。临床应用显示，其治疗启动越早，患者的预后越好，但该疗法费时，且费用较高，难以常规在各级医院应用。

2.肝移植

肝脏是清除血胆固醇的主要器官，通过肝移植可纠正肝细胞上的LDL-R、PCSK9、ApoB100 等基因缺陷，显著降低血液中LDL-C水平。国外纯合子型FH患者约有1/3接受肝移植手术治疗。在临床上如果要对FH患者进行肝移植手术治疗，应在发生不可逆的心血管系统损伤之前进行，但常受病情的紧迫性、供体的可用性及医疗费用等诸多因素限制。

精准医疗

1.细胞介导的基因治疗

细胞介导的基因治疗为切除患者1/4肝脏，切碎后将其携带有LDL-R基因的逆转录病毒载体转入肝脏细胞中，待细胞表达LDL-R基因后输入肝静脉，密切观察随访，数月后取患者少量肝组织进行原位杂交，检测肝细胞有无转入基因的表达。

2.修复LDL-R基因突变

利用CRISPR/Cas9系统，在一种新构建的FH模型小鼠体内部分修复了LDL-R基因突变，改善了动脉粥样硬化，减少巨噬细胞浸润和脂质堆积等，可作为应用于人类遗传疾病治疗的潜在工具。

本文内容节选自《基因遗传性心血管疾病》（山东科学技术出版社）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。