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近年来，人们对遗传性造血系统恶性肿瘤（HHM）的认识逐渐增多，目前已确定＞20个基因的有害突变是髓系和淋巴系恶性肿瘤的驱动因素。在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，25%的儿科患者存在致病性/可能致病性（P/LP）种系突变，19%的18-40岁患者存在P/LP种系突变。

造血干细胞移植（HSCT）是可治愈髓系恶性肿瘤的方法。但是，关于HSCT后HHM患者结局的数据有限。美国和澳大利亚研究者开展了一项回顾性研究，通过全面的临床和基因组数据，研究了一个大型国际髓系HHM队列患者接受HSCT后的临床结局。

研究方法

研究者对美国和澳大利亚的472例髓系恶性肿瘤患者进行回顾性分析。

研究结果

患者临床特征

472例髓系恶性肿瘤患者进行了种系基因突变检测，26%的患者存在有害的种系突变。P/LP CHEK2突变在美国队列中最常见，P/LP DDX41突变在澳大利亚队列中最常见。携带P/LP种系DDX41突变的患者年龄比P/LP种系CHEK2突变、其他P/LP种系突变或无种系突变的患者年龄大（中位数，67 vs 62、61、66岁；P=0.002）。携带P/LP种系DDX41突变的患者中，53%的患者一级亲属患有血液系统恶性肿瘤（HM），比例高于其他组（41%、16%、19%；P=0.001）。

共有161例患者（34%）接受了异基因HSCT，包括35例携带P/LP种系DDX41突变患者中的21例（60%），22例携带P/LP种系CHEK2突变患者中的7例（32%），63例携带其他P/LP种系突变患者中26例（41%），351例未携带P/LP种系突变患者中的107例（31%）。表1总结了患者的诊断疾病情况、供体类型、HSCT时的疾病状况（缓解vs活动性疾病）、预处理方案和预处理强度等。所有供体干细胞均来自外周血。

表1

HSCT后结局分析

通过比较4组患者的急性GVHD（aGVHD）发生率，携带P/LP种系DDX41突变的患者严重（III-IV级）aGVHD发生率高于携带P/LP CHEK2突变患者、其他种系突变患者及没有种系突变的患者（38% vs 0%、12%、9%；P=0.002）（图1A-C）。携带P/LP种系DDX41突变的患者中有三分之一患者出现严重的胃肠道GVHD，而其他组＜10%（P＜0.001，图1D）。携带P/LP种系DDX41突变的患者中有33%发生中至重度慢性GVHD（cGVHD），相比之下，携带P/LP种系CHEK2突变的患者中有29%，携带其他P/LP种系突变的患者中有4%，没有种系突变的患者中有10%发生中至重度cGVHD（P=0.008，图1E-F）。

图1

在携带P/LP种系DDX41突变的患者中，5例HSCT后接受环磷酰胺治疗的患者无一例出现严重aGVHD，而接受其他GVHD预防方案的患者中有53%（8/15）的患者出现严重aGVHD（P=0.03）。为了调整已知GVHD风险因素的影响，研究者们进行了多变量logistic回归分析（图1G-H）。种系DDX41突变状态是所有级别aGVHD（比值比[OR]：4.76，范围：1.27-17.9；P=0.01）和II-IV级aGVHD（OR：4.84，范围：1.54-15.1；P=0.006）的独立预测因素。HSCT后使用环磷酰胺与aGVHD发生减少相关。

研究结论

本研究结果表明，对于种系DDX41突变相关的HHM，HSCT后严重的GVHD是影响移植后结局的重要因素，HSCT后使用环磷酰胺可减少严重GVHD发生率。若在其他队列中进一步证实这些结果，可扩大引起HHM致病突变的基因突变谱，并支持针对性制定干预措施。

参考文献：

Caner Saygin, Gregory Roloff, Christopher N. Hahn, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant outcomes in adults with inherited myeloid malignancies. Blood Adv 2023 Feb 28. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008172.