2022年，欧洲内分泌学会更新了《在癌症、颅内肿瘤及垂体瘤幸存者中生长激素替代治疗的安全性：共识声明》，共包含了15条国际关注的安全性问题和态度声明。在欧洲内分泌学会的支持下，生长激素研究学会邀请了16个国家涵盖10个专业学会的55位专家组成国际专家小组，讨论了癌症和颅内肿瘤患者生长激素替代安全性的问题，并形成国际专家共识。

随着临床上对于儿童和成人生长激素（GH）缺乏症(GHD)的逐步重视，生长激素替代治疗的安全性引起了广泛讨论。重组人GH(rhGH)最早被批准用于儿童生长激素缺乏症，1996年，rhGH被批准治疗成人生长激素缺乏症，目前临床上积累了大量的应用经验，总体上治疗是安全的。GHD最常见的原因是儿童特发性生长激素缺乏、成人下丘脑-垂体肿瘤和(或)治疗后引起的生长激素缺乏。成人下丘脑-垂体部位常见的肿瘤是垂体腺瘤和颅咽管瘤。颅咽管瘤治疗以手术、放疗为主，治疗后常伴有生长激素缺乏症。临床医师迫切希望能够改善颅咽管瘤术后患者的GHD，GH替代治疗可以促使儿童GHD和儿童向成人过渡时期的GHD身高增长及骨骼和肌肉成熟，可以使成人GHD在身体成分、运动能力、骨骼、心血管功能等方面获益，可以提高患者的生活质量。2022年，欧洲内分泌学会更新了《在癌症、颅内肿瘤及垂体瘤幸存者中生长激素替代治疗的安全性：共识声明》，共包含了15条国际关注的安全性问题和态度声明。本文结合最新共识对颅咽管瘤术后GHD患者使用GH替代治疗的安全性进行综述和讨论。

一、颅咽管瘤的发病率

颅咽管瘤是起源于垂体胚胎发育过程中颅颊囊残存鳞状上皮细胞的良性肿瘤，全球每年每100万人中有0.5～2.5个新病例，颅咽管瘤占成人颅内肿瘤的1.2%～4.6%。颅咽管瘤占儿童颅内肿瘤的5.6%～15.0%，占儿童鞍区肿瘤的54%，是儿童常见的颅内肿瘤。颅咽管瘤可发生在任何时期，但呈双峰分布，第一个峰值出现在5～14岁的儿童期，第二个峰值出现在50～75岁的成人期，与性别与种族无关。

二、颅咽管瘤的治疗

颅咽管瘤可因压迫周围正常组织而产生多种非特异性症状，早期以颅内压增高、视力障碍和内分泌紊乱为主。颅咽管瘤通常是良性的，并且很少会发生恶变。颅咽管瘤的治疗以手术为主，辅以或不辅以放疗。由于颅咽管瘤位置靠近重要的神经和血管，使得完整切除肿瘤备受挑战，当手术风险过高无法实现肿瘤完全切除时，二次手术切除残留肿瘤和放疗成为常见的治疗方案，手术和放疗后常出现垂体功能减退，生长激素缺乏最常见。

三、颅咽管瘤术后的生长激素缺乏症

垂体激素缺乏症是颅咽管瘤中常见的疾病和/或与治疗相关的疾病。大多数颅咽管瘤患者术前就已经合并垂体激素缺乏，40%～87%的儿童在颅咽管瘤诊断时至少存在一个下丘脑-垂体轴缺陷。颅咽管瘤手术和放疗导致垂体功能减退的发生率进一步增高，手术治疗后出现垂体功能减退发生率为57%～98%，其中生长激素缺乏症最常见，据报道，颅咽管瘤术后生长激素缺乏发生率为88%～100%。颅咽管瘤术后出现GHD随放疗后的时间而进展，与放疗的剂量显著相关，当放疗时的生物有效剂量大于40 Gy，患者出现GHD的可能性超过50%。

四、生长激素缺乏症的临床表现

GHD的临床表现因发病年龄而异。新生儿GHD多表现为多种垂体激素缺乏症，偶为单一的生长激素缺乏症，主要表现为嗜睡和体重不增。GHD在儿童期的典型临床表型为生长速度下降和矮小身材，而青少年时期最常见的表现是生长迟缓和青春期延迟。成人GHD表现为肌肉力量和运动能力降低，糖脂代谢异常、胰岛素抵抗、冠心病等心血管疾患风险增加，骨量减少、骨密度下降和骨折风险增加，以及记忆力下降、情绪低落等，生活质量低于正常人。GH可发挥生理作用，促进生长发育，对机体各器官组织产生广泛影响，为GHD患者带来诸多获益，但由于国人对生长激素缺乏症的替代治疗认识不足和临床医生对生长激素使用安全性的顾虑，对于颅咽管瘤术后合并GHD患者，生长激素替代治疗没有得到广泛接受。

五、生长激素替代治疗的获益

颅咽管瘤手术和放疗后的内分泌功能水平决定患者的生活质量，在合适的内分泌替代治疗下，患者不但可以长期生存，还可以提高生活质量。对GHD患者来说，补充生长激素可以改善临床表现，使患者获得不同程度的受益。儿童GHD使用生长激素替代主要在身高方面获益；儿童向成人过渡时期GHD中“过渡期”是指从青春期后期线性生长结束到完全成熟为成年个体之间的阶段，身体成分可进一步改善，骨量逐渐达到峰值，此阶段历时6~7年，有一部分儿童期特发性GHD的患者在这个时期GH分泌趋于正常，因此过渡期需要重新评估是否存在GHD来避免过度治疗，对持续GHD患者进行GH替代治疗可使患者维持成年后正常体成分及保持糖脂代谢平衡。由于过渡时期的患者可能没有达到潜在最大骨体积，通过GH替代治疗可以增加骨体积，获得骨骼的成熟，也可以减少躯干脂肪，增加瘦体重，并增加骨密度；成人GHD通过rhGH治疗可改善身体组分与运动能力，降低心血管风险，显著改善骨骼质量和增加骨密度，提高生活质量。北京协和医院20例颅咽管瘤术后成年患者在补充各种垂体靶腺激素后，增加生理剂量rhGH治疗4～6个月，结果表明GH替代治疗总体上可减轻体重，缩小腰围，减少内脏脂肪含量，改善肝功能和血脂。

六、生长激素替代的安全性

目前生长激素替代治疗的安全性越来越受到重视。鉴于生长激素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的促有丝分裂和抗凋亡特性，在癌症、颅内肿瘤及垂体瘤患者中使用生长激素替代治疗的安全性尤其受到关注。

颅咽管瘤位置靠近重要的神经和血管，术中为了不损伤这些结构使得肿瘤残存，这是导致颅咽管瘤复发的主要原因，据统计，肿瘤残存的患者远期复发率为100%，近期复发率也高达50%。尽管颅咽管瘤复发率高，但大量研究表明rhGH并不会增加颅咽管瘤复发率，rhGH替代疗法在颅咽管瘤进展和复发风险方面是安全的。一项随访13年的大型研究表明GH替代治疗不会增加颅咽管瘤患者肿瘤复发或进展的风险；美国一项随访时间中位数为4.3年的研究显示，在739例儿童颅咽管瘤患者中，使用生长激素替代治疗不会增加其术后颅咽管瘤的复发率；另有对两项前瞻性队列研究的回顾性分析显示在儿童癌症中GH替代治疗不会使肿瘤复发或继发性肿瘤的风险增加；HypoCCS(Hypopituitary Control and Complications Study)数据库回顾性分析了颅咽管瘤的复发率，在平均4.8年随访中，经rhGH治疗和未经治疗的颅咽管瘤患者的肿瘤复发风险也无显著差异；2018年的一项荟萃分析显示接受生长激素替代治疗的儿童颅咽管瘤复发率低于未接受治疗的儿童；2018年的另一项系统回顾和荟萃分析表明，接受生长激素替代治疗的颅咽管瘤患者与未接受治疗者在继发性肿瘤和肿瘤复发风险方面没有显著差异。2020年发表的研究表明，对于颅咽管瘤引起的GHD患者，rhGH替代治疗与患者的肿瘤复发风险之间没有关联；2021年的一篇综述显示，关于生长激素替代治疗非恶性颅内肿瘤(包括颅咽管瘤和无功能垂体腺瘤)的安全性研究，在肿瘤复发的风险方面普遍令人放心。

在该共识之前，欧洲内分泌和儿科内分泌学会以及美国儿科内分泌学会的两份实践指南，已经指出：生长激素替代治疗在儿童癌症和颅内肿瘤缓解期的GHD患者中已经开展多年，被认为是安全的。我国2017年《颅咽管瘤术后长期内分泌治疗专家共识》指出，GH替代治疗不会影响颅咽管瘤的复发，不会增加恶性肿瘤的发生率或恶性肿瘤的复发率。我国2020年《成人生长激素缺乏症诊治专家共识》也指出，在成人rhGH替代治疗开展20多年后，无明确证据表明成人rhGH替代治疗会增加恶性肿瘤风险或加速下丘脑-垂体区域肿瘤的复发。

该共识提出目前的证据不支持生长激素替代治疗与GHD患者的原发肿瘤或癌症的复发存在关联。该共识也指出，虽然关于生长激素治疗不会增加颅咽管瘤复发的总体风险，但临床医生在考虑生长激素替代疗法时必须谨慎，并根据患者的具体情况，从颅咽管瘤进展程度、复发风险、GHD严重程度、患者目标等多方面进行权衡，做出个体化决策。

七、生长激素替代治疗的时机

GH替代治疗的开始时间，需要与患者、家属、肿瘤科医师或神经外科医师、内分泌科医师进行多方讨论。

该共识指出，在颅咽管瘤术后儿童中当检测到身高增长速度下降并经生化证实生长激素缺乏时，应考虑启动生长激素治疗。对于影像学稳定的颅咽管瘤儿童，尽早进行GHD检测，并在颅咽管瘤治疗后3个月开始GH治疗来改善部分患儿的生长和身体成分。2018年，欧洲内分泌学会建议，对于儿童颅咽管瘤生长激素替代最早可以在诊断GHD后0.7年开始。法国2023年的一项最新研究首次表明，儿童颅咽管瘤治疗后GHD患者早期启动rhGH替代治疗与晚期启动相比，肿瘤复发或进展的风险相似，研究认为儿童颅咽管瘤治疗后6个月启动生长激素替代治疗可能更安全。

该共识还指出，对于成人颅咽管瘤术后GHD，在开始生长激素替代治疗前需要有12个月的等待期，但在这方面尚有不同意见。有专家认为，颅咽管瘤或良性垂体腺瘤患者在垂体手术后开始GH替代治疗是安全的，只要其他垂体激素缺乏得到充分替代，GH替代无须等待。2017年《颅咽管瘤术后长期内分泌治疗专家共识》表明，对于颅咽管瘤手术或放疗的患者随访至少1年无肿瘤复发证据，才可以考虑开始生长激素替代治疗，同时要注意在给予rhGH治疗前以及治疗过程中应仔细检测肿瘤进展或复发迹象。对治疗后有肿瘤残留的颅咽管瘤患者，GH替代治疗的预后并不十分清楚，推荐在残余颅咽管瘤稳定1年不再增大后可考虑给予GH替代治疗。

另外，在开始GH替代治疗后需要重新评估垂体激素轴，对于合并中枢性甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能不全的患者，可能需要调整剂量。

八、生长激素替代治疗的滴定和随访

颅咽管瘤的GH替代治疗需要加强监测，以避免过度治疗。在儿童中，监测身高增长速度是核心，大多数儿童通过低起始剂量GH，然后缓慢增加剂量可以达到可接受的生长反应。血清IGF-1是儿童和成人GH替代期间的rhGH剂量滴定的生物标记物，剂量调整期间约每3个月测定1次，之后至少每年测定1次。在成人中，血清IGF-1也是一个重要的安全性生物标志物，建议将血清IGF-1水平控制在正常范围内。

对于成人GHD患者，根据2011年美国内分泌协会的成人GHD诊疗指南建议，每6～12个月要评价生活质量(QoL)，可使用生活质量量表，如生活满意度问卷-垂体功能减退(QLS-H)、生活质量测量关于生活满意度模块的问卷-垂体功能减退 (QLSM-H)、成人GHD的生活质量评估(QoL-AGHDA)等。

九、生长激素替代的特定副作用

在成人GHD的生长激素替代过程中发生的特定不良反应主要与水钠潴留有关，通常在rhGH治疗开始和剂量增加期间出现,大多数可通过减量或停药减轻。在成人中，与无肿瘤病史者相比，没有数据表明生长激素替代治疗有不同的副作用。然而，在儿童中，颅内压增高、股骨头骨骺滑脱和脊柱侧凸恶化可能更常见。

目前对于颅咽管瘤术后GHD进行生长激素替代治疗的研究，绝大多数来源于国外，国内研究提供的证据较少，希望国内相关学科加强对颅咽管瘤术后GHD的重视，积极而慎重地开展对颅咽管瘤术后GHD患者的GH替代治疗，获得更多更有说服力的中国证据，指导颅咽管瘤术后患者的综合治疗，造福广大颅咽管瘤术后患者。

文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2023年5月第43卷第3期，余红何庆，天津医科大学总医院内分泌代谢科, 天津300052