对于转移性结直肠癌（mCRC），免疫检查点抑制剂在错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）型患者，以及抗EGFR单抗在RAS/BRAF野生型患者中的疗效已经得到证实，针对这两种患者的免疫治疗/靶向治疗也已成为指南推荐的标准治疗策略。而除了这两种重要的生物标志物之外，HER2基因在CRC患者中的扩增亦备受关注。

近日，评估曲妥珠单抗联合tucatinib（图卡替尼）对比tucatinib单药用于HER2扩增型mCRC的MOUNTAINEER研究正式发表于Lancet Oncology（IF：54.433）¹。早在今年初，美国食品药品监督管理局（FDA）就根据MOUNTAINEER研究于2022年ESMO-GI中公布的数据批准了曲妥珠单抗联合tucatinib的适应证，NCCN指南编写组也据此更新了结肠癌和直肠癌诊疗指南。本次顶级期刊的收录为该方案的临床应用奠定了更为坚实的基础。本文将介绍HER2扩增型CRC患者的现行治疗选择，并报道MOUNTAINEER研究本次公布的数据，以飨读者。

HER2扩增型CRC的治疗选择

目前我国尚缺少HER2扩增型CRC抗HER2治疗的数据，因此我国指南未对此类患者的治疗选择进行明确推荐。事实上，既往多项针对曲妥珠单抗单药治疗或联合化疗的研究结果均不尽如人意，直至双靶联合治疗的出现，这一困境才得以打破。

在NCCN结肠癌诊疗指南（2023.V2版）与直肠癌诊疗指南（2023.V2版）中，HER2扩增型CRC的后线治疗可选策略包括曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、德曲妥珠单抗（fam trastuzumab deruxtecan-nxki，T-DXd），以及MOUNTAINEER研究所涉及的曲妥珠单抗+tucatinib，我们首先来介绍前三个治疗选择。

曲妥珠单抗+帕妥珠单抗

在曲妥珠单抗问世之后，多项研究对其单药及联合化疗在HER2扩增型mCRC患者中的应用进行了评估，但结果均不尽如人意。之后，双靶联合治疗改变了这一现状。2019年，Lancet Oncology公布了II期MyPathway研究的结果²。研究纳入57例既往接受标准一线治疗的难治性HER2扩增型mCRC患者，所有患者均接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗。结果显示，1例患者实现完全缓解（CR），17例患者实现部分缓解（PR），客观缓解率为37%。中位无进展生存期（mPFS）预计为2.9个月，中位总生存期（mOS）预计为11.5个月。治疗中任意级别不良事件和3-4级不良事件的发生率分别为93%和37%，未发生致命性不良事件。

曲妥珠单抗+拉帕替尼

2016年，Lancet Oncology公布了多中心II期HERACLES试验的结果³，该研究针对标准治疗难治性的HER2扩增型mCRC 患者，评估了曲妥珠单抗联合拉帕替尼的应用。研究共纳入27例患者，整体ORR为30%，1例CR，7例PR，另有12例患者疾病稳定（SD）。22%的患者出现3级不良事件，主要为疲劳、皮疹和胆红素升高，未出现4-5级不良事件，未发生治疗相关严重不良事件。

德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗是一种抗体药物偶联物（ADC），在多中心、II期DESTINY-CRC01研究⁴中，78例既往至少接受2个治疗方案的HER2扩增型mCRC患者接受了德曲妥珠单抗治疗。患者根据免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）评估的HER2表达水平被分为三个队列（队列A：IHC 3+或IHC 2+/ISH+，n=53；队列B：IHC 2+/ISH-，n=7；队列C：IHC 1+，n=18）。队列A中，患者ORR为45.3%，1例CR，23例PR，mPFS为6.9个月，mOS为15.5个月。队列A中30%的患者既往曾接受抗HER2治疗，此类患者的ORR为43.8%。治疗中最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞计数下降（22%）和贫血（14%），5例患者发生治疗相关间质性肺病，2例患者因此死亡。

MOUNTAINEER研究最新结果

MOUNTAINEER研究是一项全球性、开放标签、II期临床试验，研究纳入标准为既往接受过治疗的HER2扩增RAS野生型难治性转移性结直肠癌患者。研究初期被设计为单队列研究，后经扩展形成三个队列，其中队列A和队列B接受tucatinib（300 mg，po，bid）联合曲妥珠单抗（初始剂量8 mg/kg，维持剂量6 mg/kg，ivgtt，q21d）治疗，队列C接受tucatinib单药（300 mg，po，bid）治疗。研究的主要终点为队列A+B（经盲法独立中心评审（BICR）的确认ORR，次要终点包括队列A+B的缓解持续时间（DOR）、PFS和OS，以及队列C的ORR，研究设计如下图所示。

图1 MOUNTAINEER研究设计

在最终的疗效分析中，队列A+B共包括84例患者，队列C包括30例患者。所有患者的中位年龄为56.0岁，其中队列A+B为55.0岁，队列C为59.5岁。队列A+B的确认ORR为38.1%，其中3例CR，29例PR，DCR为71.4%，中位DOR为12.4个月。在队列C中，ORR为3.3%，28例患者交叉接受tucatinib联合曲妥珠单抗治疗，交叉后，患者ORR为17.9%。

队列A+B中，经BICR评估的患者mPFS为8.2个月（如图2所示），经研究者评估的患者mPFS为8.2个月。

图2 BICR评估的队列A+B的患者PFS

队列A+B的mOS为24.1个月，如图3所示。

图3 队列A+B的患者OS

针对116例患者（队列A+B共86例，队列C共30例）的安全性分析显示，在队列A+B中，1-2级不良事件的发生率为57%，3级不良事件的发生率为31%，4级不良事件的发生率为7%，最常见的不良事件为腹泻（54%），最常见的≥3级不良事件为高血压（7%）。3例患者发生tucatinib相关严重不良事件，分别为急性肾损伤、结肠炎和疲劳。

在队列C中，1-2级不良事件的发生率为67%，3级不良事件的发生率为27%，未发生4级不良事件。最常见的不良事件为腹泻（33%），最常见的≥3级不良事件为谷丙转氨酶升高（7%）和谷草转氨酶升高（7%），1例患者发生tucatinib相关严重不良事件。

所有患者均未发生不良事件相关死亡。

研究者指出，对于化疗难治性HER2扩增、RAS野生型mCRC患者，曲妥珠单抗联合tucatinib的疗效显著且安全性可控，可显著改善此类患者的生存获益，扩展了临床中的标准治疗选择。目前，全球性、随机性、III期确证性研究MOUNTAINEER-03正在进行中，该研究将对曲妥珠单抗联合tucatinib的疗效和安全性进行进一步探索。