美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤领域学术盛会之一。2023 AACR年会于4月14日-19日在美国奥兰多举行，多项重磅研究在本次会议上公布。目前已有两款KRAS G12C抑制剂上市，免疫治疗在KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者也显示出良好的疗效。2023 AACR大会上，一项研究探索了新型KRAS G12C抑制剂LY3537982联合免疫治疗/靶向治疗在实体瘤中的疗效。

背景：

KRAS突变是最常见的致癌驱动基因之一，KRAS G12C 突变见于高达约13% NSCLC患者中。LY3537982 是一种口服、高选择性、强效、结合GDP的KRAS G12C 抑制剂。2023 AACR大会上，研究者公布了LOXO-RAS-20001初步结果，该研究是LY3537982治疗KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者的1期研究（NCT04956640）。

方法：

LY3537982单一疗法剂量递增按照mTPI-2方法。剂量扩展队列包括联合帕博利珠单抗用于（非小细胞肺癌）和西妥昔单抗（用于结直肠癌）。主要终点是按照 RECIST v1.1标准评估LY3537982的临床试验II期推荐剂量（RP2D）、安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

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研究设计

结果：

研究共纳入84例患者，包括非小细胞肺癌（NSCLC，26例）、结直肠癌（CRC，23例）、PANC（14例）和其他肿瘤（21例）患者，并接受 LY3537982 单药治疗，剂量为50-200 mg（BID）。中位既往全身治疗数为 3（范围，0-8）

基线特征中位随访时间为4.2个月，73%缓解者仍在缓解，既往经KRAS G12C抑制剂治疗NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为7%，未经KRAS G12C抑制剂治疗NSCLC患者的ORR为38%。

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疗效分析

队列B4纳入NSCLC患者接受LY3537982+帕博利珠单抗治疗，中位治疗时间为2.5个月，未发现剂量限制性毒性（DLT）。初治患者的ORR达78%，经治患者ORR为25%，在7例KRAS G12C初治患者中，3例患者PD-L1≥50%。

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队列B4基线特征队列

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B4安全性分析

队列B4疗效分析

队列C2纳入CRC患者接受LY3537982+西妥昔单抗治疗，C2队列患者ORR为5、45%。

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队列C2基线特征

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C2安全性分析

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C2疗效分析

结论：

LY3537982显示出良好的安全性，主要不良事件为1/2级，未发现治疗相关高级别肝毒性，且在不同类型实体瘤中显示出初步疗效。联合帕博利珠单抗治疗和西妥昔单抗显示较好的活性和安全性，目前正在开展进一步研究，以探索联合免疫治疗用于NSCLC的疗效。