文章来源：

黄红,段利华,姜林娣,谈文峰,薛静,程永静,李景南,吕宾,吴开春,张卓莉,赵岩.代表中华医学会风湿病学分会、中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专委会系统性红斑狼疮委员会.抗风湿药物胃肠道损伤管理中国专家共识[J].中华风湿病学杂志,2024,28(5):293-302.DOI：10.3760/cma.j.cn141217-20240227-00069

摘要

风湿免疫病患者在接受抗风湿药物治疗过程中可能出现一系列不良反应，其中胃肠道损伤较为常见。由抗风湿药物引起的胃肠道损伤不仅危害患者健康，而且显著增加了医疗费用。为了使临床医生科学、规范地管理抗风湿药物相关的胃肠道损伤，本共识团队通过对常用抗风湿药物相关胃肠道不良事件及防治方法进行文献检索、文献质量评价，基于循证医学证据制定了《抗风湿药物胃肠道损伤管理中国专家共识》。该共识包括总则的3条陈述和细则的12条推荐意见，提出了风湿免疫病对胃肠道的影响及其表现，抗风湿药物引起胃肠道损伤的机制，风湿免疫病患者服用抗风湿药物相关胃肠道损伤的危险因素，以及抗风湿药物相关胃肠道损伤的防治方法，用于指导临床实践。

风湿免疫病患者容易出现胃肠道损伤，病因包括原发病及药物2个方面。其中，多种风湿免疫病可累及胃肠道，且表现多样，需要与药源性胃肠道损伤相鉴别^[1]。更值得关注的是，多种抗风湿药物，如NSAIDs、DMARDs［分为传统合成DMARDs（包括免疫抑制剂）、靶向合成DMARDs和生物DMARDs］、糖皮质激素（glucocorticosteroid，GC）以及双膦酸盐等均可能导致不同程度的胃肠道反应或损伤，严重者可出现溃疡、穿孔或出血，不仅危害患者健康，而且显著增加了医疗费用^[2]。因此，加强对抗风湿药物胃肠道损伤的管理是临床医生需要关注的重要问题。目前国内外少有针对抗风湿药物胃肠道损伤管理的指南及共识，本共识团队以循证医学证据为基础，遴选出常用抗风湿药物相关的胃肠道损伤及其干预策略，旨在指导临床医生做出科学决策，以提高风湿免疫病药物治疗过程中的胃肠道安全性。

基于循证医学证据，共识小组参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》^[3]制定了如下撰写流程：①共识方案由10位专家（其中风湿免疫科专家7位，消化科专家3位）起草撰写，推荐意见基于临床医生关注的问题，包括常用抗风湿药物（包括NSAIDs、GC、DMARDs以及双膦酸盐）胃肠道损伤的发生机制、流行病学特征和临床表现，风湿免疫病患者服用抗风湿药物相关胃肠道损伤的危险因素，以及抗风湿药物相关胃肠道损伤的防治方法。②学术秘书组检索、筛选了截至2023年6月在Pubmed和中国知网收录的有关常用抗风湿药物相关胃肠道不良事件及防治方法的文献，完成文献质量评价和证据汇总；并按照指导原则推荐的GRADE评价系统对纳入的证据质量及推荐强度进行分级^[4,5]。③专家函询组进行推荐意见的函询。④学术秘书组对专家函询意见汇总并进行文稿修订。⑤专家函询组进行第2轮推荐意见的函询，以匿名形式对推荐意见进行投票。投票采取10分制，0分为不同意，10分为完全同意。⑥学术秘书组整理函询结果，以x±s统计评分同意度，若评分均值>6分，则达成专家共识，给予推荐。⑦专家组核实第2轮函询结果拟定共识终稿。本共识应用的临床相关医学名词来源于2019年国家卫生健康委制定并公布的《常用临床医学名词（2019年版）》。

01

总则

陈述1：风湿免疫病患者易出现胃肠道损伤，与原发病本身和（或）治疗药物两方面相关，应关注这些胃肠道损伤并进行相应的评估和管理。

风湿免疫病是一组累及骨与关节、周围软组织（如滑膜、肌肉、肌腱、韧带等）及其他相关组织和器官的慢性疾病。风湿免疫病常影响胃肠道，临床上多为非特异性且症状较轻，但症状可能慢性化，进一步加重可能导致严重的损伤甚至危及生命^[1]。部分风湿免疫病，如系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）、脊柱关节炎（spondyloarthropathies，SpA）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等均可能引起慢性胃炎，临床表现为纳差、腹痛、腹胀、反酸、恶心、呕吐、吞咽困难等^[6]。Kalkan等^[7]研究发现，1/3以上的SLE、RA和SSc患者在组织病理检查中显示胃黏膜肠化，病程是萎缩性胃炎和胃黏膜肠化的独立危险因素。部分风湿免疫病可引起肠道炎症，发病机制与肠道微生态失调有关，并可能是不同风湿免疫病导致肠道炎症发病的共同机制^[8]。

在风湿免疫科常用药物中，NSAIDs被广泛用于多种风湿免疫病的治疗，然而NSAIDs对环加氧酶（cyclooxygenase，COX）的抑制会减少前列腺素的合成，使得黏膜的通透性发生改变，导致黏膜炎症、溃疡的形成，甚至可诱发穿孔或出血。GC的全身应用是多种系统性风湿免疫病治疗的基石，但长期使用GC可能导致严重并发症，如消化性溃疡、骨质疏松症等^[1]。一项针对风湿免疫科门诊患者的问卷调查显示，94.2%的患者存在中度以上胃肠道风险，其中药物相关的胃肠道危险因素占89.2%，超过50%患者有GC应用史，约40%患者有NSAIDs应用史^[9]。胃肠道反应（如恶心、腹痛、腹泻等）是免疫抑制剂的常见不良反应。一项针对RA患者的荟萃分析显示，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的胃肠道反应发生率约为来氟米特的2倍，来氟米特和柳氮磺吡啶的胃肠道反应发生率差异无统计学意义^[10]。因此，风湿免疫科医生在为风湿免疫病患者制定治疗方案时，需规范评估患者的胃肠道危险因素，并根据患者危险因素的分级，选择合适的抑酸剂和胃肠黏膜保护剂以减少胃肠道不良事件的发生。

陈述2：多种风湿免疫病可以累及消化道，且表现多样，需要与药源性消化道损伤相鉴别。

风湿免疫病的消化道表现和病因有关。SSc是一种系统性自身免疫病，可累及多个系统。SSc患者有90%以上消化道受累，最常见的部位是食管。食管下括约肌功能不全会导致胃食管反流病（gastroe-sophageal reflux disease，GERD）的发生，表现为烧心、反流和吞咽困难。此外，部分SSc患者还会出现腹痛、腹泻、便秘等下消化道症状^[11]。

Segura等^[12]研究发现，49.3%的SLE患者有消化道症状，3.9%出现胃十二指肠溃疡。

原发性干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）患者中15.6%~23%出现消化不良，25%~81%内镜检查发现萎缩性胃炎^[13-14]。

SpA包括强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、反应性关节炎、银屑病关节炎（psoriatic arthri- tis，PsA），炎症性肠病（inflammatory bowel diseases， IBD）相关的关节炎。SpA和IBD的发病均为宿主（遗传易感性）、环境因素和免疫系统之间相互作用的结果^[13]。SpA患者最常见的消化道表现是IBD，其中7%有临床症状，接近65%有亚临床表现^[15]。

研究发现，超过60%RA患者的胃组织病理检查存在慢性浅表性胃炎和萎缩性胃炎[1]。RA常与SS并存，部分患者会出现与SS相关的胃肠道表现^[16]。另外，RA患者中IBD的发生率稍有增加，提示RA和IBD的发病机制存在重叠^[1]。

陈述3：对风湿免疫病患者胃肠道损伤的管理需要风湿免疫科、消化科、胃肠外科、影像科、病理科等多学科合作。若出现胃肠道症状，需要进行相应检查，治疗药物和疗程应该根据胃肠道损伤的病因、部位和严重程度等多方面确定。

早期诊断和治疗对改善风湿免疫病患者的预后较为关键。由于消化道表现可能为风湿免疫病的首发症状，在消化道表现的评估和管理方面，风湿免疫科需要与消化科等多学科合作，以取得更好的治疗效果^[1,17]。已经确诊风湿免疫病的患者若出现胃肠道症状，需要进行相应检查。消化道内镜对伴有胃肠道表现的风湿免疫病患者具有较高诊断价值。在胃部检测方面，磁控胶囊内镜与胃镜相似，风险更小。胶囊内镜可以提供完整的小肠检查，是一种有效的胃肠道检查方法^[18]。由于NSAIDs所致的消化道溃疡临床上多无症状，部分患者以上消化道出血为首发症状，临床表现为贫血、黑便或大便潜血阳性，严重者可出现呕血。长期服用NSAIDs患者动态监测血红蛋白和粪便隐血，可早期发现无症状溃疡及溃疡出血^[2]。粪便钙卫蛋白是一种非常敏感的胃肠道炎症标志物，可用于评估小肠黏膜损伤情况^[19-20]。风湿免疫病患者应根据胃肠道损伤的病因、黏膜损伤的部位和严重程度选择相应药物和疗程，以及必要时内外科或者多学科合作。

黏膜保护剂分为外源性黏膜保护剂和内源性黏膜保护剂，2种黏膜保护剂对胃黏膜都有一定的保护作用。硫氢键类、铝镁剂、铋剂类属于外源性黏膜保护剂，主要通过促进黏液分泌和增加碳酸氢盐含量起到黏膜保护作用。柱状细胞稳定剂和胃肠激素类属于内源性黏膜保护剂，主要通过稳定细胞膜、增加黏膜保护因子、增加黏膜血流、抗氧化等机制发挥作用。内源性黏膜保护剂主要包括替普瑞酮、瑞巴派特、伊索拉定、依卡倍特钠、聚普瑞锌、胃肠激素类和谷氨酰胺类药物。除保护胃黏膜外，内源性黏膜保护剂对小肠黏膜可能具有一定保护作用^[21]。

02

细则

推荐意见1：使用NSAIDs需关注药物可能引起的胃肠道损伤，尤其服药后的最初3个月。损伤包括胃黏膜糜烂、胃及十二指肠溃疡、出血、穿孔和梗阻等上消化道表现，以及小肠黏膜糜烂或溃疡等下消化道表现（1A）（同意度：9.81±0.57）。

NSAIDs可造成胃肠道损伤，严重影响患者的生活质量。一方面，NSAIDs通过与磷脂相互作用和线粒体氧化磷酸化解偶联，引发胃肠屏障功能的生化变化，使得肠道通透性增加，导致轻度炎症出现。另一方面，NSAIDs通过抑制COX导致胃黏膜糜烂和溃疡，以及消化道出血、蛋白质丢失、肠道狭窄和穿孔等潜在并发症的发生^[22]。在服用NSAIDs最初3个月出现胃肠道损伤的风险较大，这可能和胃肠道在该段时间适应NSAIDs的能力较弱有关^[23-24]。

NSAIDs服用者胃溃疡发生率为12%~30%，十二指肠溃疡发生率为2%~19%。其发生胃溃疡和十二指肠溃疡的风险分别是普通人群的40倍和8倍左右^[2]。长期使用NSAIDs的患者中，70%存在小肠炎症，30%有糜烂或溃疡^[22]。NSAIDs服用者下消化道（小肠、结肠或肛门）出血事件较为罕见，发生率约为上消化道出血事件的1/3^[25]（证据级别：A）。

推荐意见2：为减少NSAIDs相关的胃肠道损伤，应尽量避免长期、大剂量使用，以及不同NSAIDs的联合使用。一旦确诊为NSAIDs相关的胃肠道损伤，应尽可能停用NSAIDs。因原发病需要不能停用者，可更换为选择性COX-2抑制剂或者联用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）或黏膜保护剂（1A）（同意度：9.81±0.57）。

长期服用NSAIDs是导致消化性溃疡复发的重要因素^[2]，其中胃十二指肠溃疡发生率为15%~40%^[22]。NSAIDs治疗剂量增加与消化道损伤风险增加相关。大剂量NSAIDs定义为等于或超过处方推荐的最大剂量，如双氯芬酸≥150mg/d，乙酰氯芬酸≥100mg/d，美洛昔康≥15mg/d，萘普生≥1000mg/d，吡罗昔康≥20mg/d，布洛芬>1800mg/d^[26]。大剂量NSAIDs治疗增加上消化道事件风险可达7倍^[2]。此外，大剂量NSAIDs、2种NSAIDs（包括小剂量阿司匹林）联合使用均是胃肠道不良事件的危险因素^[26]（证据级别：B）。因此，应尽量避免长期、大剂量使用NSAIDs或联合使用2种及以上NSAIDs。

传统NSAIDs（如双氯芬酸等）可同时抑制COX-1和COX-2，抑制COX-1可能会降低保护性胃前列腺素水平，对胃黏膜造成损伤。选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布、依托考昔等）对COX-1的抑制作用弱，对胃黏膜的影响较少^[27]。多项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和荟萃分析显示，选择性COX-2抑制剂在疼痛改善方面与传统NSAIDs效果相当，但导致胃肠道不良事件的风险显著更低^[27-29]（证据级别：A）。

PPI能高效地抑制胃酸分泌，改善患者胃肠症状，有效预防NSAIDs使用者胃和十二指肠溃疡及其并发症风险，并能促进溃疡愈合，提高长期治疗依从性^[2]。但需要注意长期应用（>8周）PPI会增加难辨梭状芽孢杆菌感染的机会，有研究提示长期使用PPI可能增加社区获得性肺炎、胃癌和慢性肾病风险^[30]。

推荐意见3：使用NSAIDs前需要评估患者的胃肠道损伤风险。胃肠道损伤的危险因素包括年龄>60岁、大剂量NSAIDs使用、联合用药（同时使用小剂量阿司匹林、GC或抗凝剂）、既往消化道溃疡病史、共存疾病（尤其是心血管疾病、肾脏疾病等）、幽门螺杆菌感染及吸烟等。可依据危险因素情况对风湿免疫病胃肠道损伤进行危险分层：高危，既往有溃疡病史，尤其是溃疡病出血史或多个（>2个）危险因素；中危，1~2个危险因素；低危，无危险因素（1B）（同意度：9.54±0.95）。

因为NSAIDs具有镇痛作用，导致消化道黏膜出现损伤时常常没有症状，一旦出现症状有可能已经发生上消化道出血和穿孔^[24]。因此，使用NSAIDs前，需积极评估患者的胃肠道损伤风险。NSAIDs相关胃肠道损伤的危险因素包括：年龄>60岁、使用大剂量NSAIDs、联合用药（同时使用小剂量阿司匹林、GC或抗凝剂）、既往消化道溃疡病史、共存疾病（尤其是心血管疾病、肾脏疾病病等）、幽门螺杆菌（He-licobacter pylori，H.pylori）感染及吸烟等。H.pylori感染是NSAIDs相关消化道溃疡的独立风险因素。对于计划长期使用NSAIDs的患者，在使用前应进行H.pylori检测。如果检测结果呈阳性，应接受H.pylori根除治疗^[2]。

对风湿免疫病患者胃肠道损伤风险进行分层，包括高危者、中危者和低危者（表1）^[2,24]（证据级别：B）。胃肠道损伤风险属于高危和中危的风湿免疫病患者比例较高。Lanas等^[26]对需要使用NSAIDs的骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者进行评估时发现，胃肠道损伤高危患者占22.3%，中危患者占64.3%，低危患者仅占13.4%。2项对我国OA和RA患者的问卷调查显示，服用NSAIDs的OA患者最常见的胃肠道危险因素是使用大剂量NSAIDs、高龄和吸烟。32.9%的OA患者存在2项以上危险因素，52.8%存在1~2项危险因素^[31]（证据级别：B）。服用NSAIDs的RA患者最常见胃肠道危险因素为：使用大剂量NSAIDs、吸烟和使用GC。38%RA患者存在2项以上危险因素，52.5%患者存在1~2项危险因素^[32]（证据级别：B）。

推荐意见4：针对风湿免疫病患者，应根据胃肠道损伤的危险分层给予治疗方案：高危者，建议停用NSAIDs；若无法停用，可更换为选择性COX-2抑制剂联用PPI，必要时可以PPI联用黏膜保护剂。中危者，建议应用选择性COX-2抑制剂，或传统NSAIDs联用黏膜保护剂（1A）（同意度：9.58±0.76）。

美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology，ACG）指南指出，对胃肠道损伤高危者谨慎采用NSAIDs治疗，并最大限度地采取保护措施，最佳处理方式是避免使用NSAIDs。如果胃肠道损伤高危者必须使用NSAIDs类药物，可考虑选择性COX-2抑制剂联用PPI，必要时可以PPI联用黏膜保护剂。胃肠道损伤中危者可单独接受选择性COX-2抑制剂治疗，或传统NSAIDs联用黏膜保护剂^[24]（表1）。

选择性COX-2抑制剂可减少胃肠道黏膜损伤的发生，PPI可有效预防NSAIDs相关上消化道溃疡和出血，在预防NSAIDs相关溃疡的复发及控制整体症状方面效果较好^[33-34]（证据级别：A）。多项随机对照研究（RCTs）显示，相比PPI单药治疗，内源性黏膜保护剂联合PPIs对NSAIDs相关胃肠道黏膜损伤的改善效果更好^[35-36]（证据级别：A）。考虑到在服用NSAIDs最初3个月出现胃肠道损伤的风险较大，患者在此期间应注意胃肠道黏膜保护^[23]。长期服用NSAIDs的患者应持续接受PPI或黏膜保护剂治疗^[2]。使用NSAIDs且胃肠道损伤风险中危者需服用黏膜保护剂，疗程应根据NSAIDs的使用情况决定，必要时应长期应用内源性黏膜保护剂预防胃肠道黏膜损伤^[21]。

推荐意见5：所有NSAIDs均可通过各种局部或全身、直接或间接作用引起全消化道黏膜损伤，包括小肠和结肠黏膜。黏膜保护剂对上消化道黏膜均有保护作用，部分内源性黏膜保护剂对NSAIDs导致的小肠黏膜损伤有保护作用（1A）（同意度：9.23±0.95）。

NSAIDs可通过局部作用和全身作用导致黏膜损伤。NSAIDs所致小肠黏膜损伤的临床症状缺乏特异性，除上述机制外（详见推荐意见1），在肠道还与肠道菌群、Toll样受体激活和局部炎症因子释放有关^[37-39]，提示需要对NSAIDs相关全消化道黏膜损伤进行有效管理^[21]。Silverstein等^[40]的RCT研究发现：与传统NSAIDs相比，塞来昔布显著降低上消化道溃疡的发生率。但在同时服用阿司匹林的患者中，二者上消化道溃疡发生率差异无统计学意义，表明选择性COX-2抑制剂联用阿司匹林可能增加消化道黏膜损伤风险（证据级别：A）。

PPI仅对上消化道黏膜具有保护作用，内源性黏膜保护剂可以为全消化道提供黏膜保护^[23]。Gramham等^[41]的RCT研究发现，OA患者服用NSAIDs同时服用米索前列醇，3个月内胃溃疡发生率相比安慰剂组显著降低（证据级别：A）。Yanaka等^[42]开展的RCT研究发现，替普瑞酮通过上调热休克蛋白70表达，促进防御和黏膜修复，有效地抑制双氯芬酸诱导的健康受试者胃黏膜损伤（证据级别：A）。Umegaki等^[43]的RCT研究发现，替普瑞酮可以同时改善双氯芬酸诱导的健康人群上消化道和小肠黏膜损伤，抑制病变发展（证据级别：A）。Xiong等^[44]的RCT研究发现，服用替普瑞酮12周可减少风湿免疫病（包括AS、RA和未分化关节炎）患者因双氯芬酸导致的小肠黏膜损伤（证据级别：A）。

推荐意见6：使用GC需关注药物可能引起的胃肠道损伤，长期大剂量服用GC导致胃肠道溃疡的风险更高（2B）（同意度：9.38±0.90）。

GC的使用可能导致全身多个系统器官发生不良反应，如消化系统方面，GC可抑制黏液合成、促进胃蛋白酶合成和分泌、减慢胃黏膜细胞生长速度，进而导致局部溃疡愈合延迟^[9]。GC可诱发或加剧胃炎、胃十二指肠溃疡，甚至导致消化道出血或穿孔^[45]。Hernandez-Diaz等^[46]的病例对照研究发现，近期口服GC的患者胃部损伤风险增加2.4倍，上消化道出血风险增加1.8倍，穿孔风险增加1.6倍（证据级别：B）。

泼尼松≥1.0mG·kg^-1·d^-1通常被定义为大剂量GC^[45]。对照研究发现，大剂量GC引起胃十二指肠黏膜病变，增加胃肠道损伤风险。因此GC应尽可能使用最低有效剂量^[12,47]（证据级别：B）。TsenG等^[48]通过病例交叉研究分析了患者发生消化性溃疡出血的风险，结果发现：GC治疗7d风险升至1.37倍，治疗14d风险升至1.66倍，治疗28d风险升至1.84倍，表明GC治疗时间越长，发生消化性溃疡出血的风险越高（证据级别：B）。

推荐意见7：GC相关消化道溃疡的危险因素包括消化道溃疡病史、重度吸烟者、重度饮酒者、年龄>65岁、GC与NSAIDs联合用药、服用过其他增加消化道溃疡风险的药物（如双膦酸盐）（2B）（同意度：9.31±0.88）。

GC相关消化道溃疡的危险因素包括消化道溃疡病史、重度吸烟、重度饮酒、年龄>65岁、GC与NSAIDs联用，服用过其他增加消化道溃疡风险的药物（如双膦酸盐）^[49]。重度吸烟的定义为：吸烟≥20支/d，尼古丁依赖检验量表≥7分，累计吸烟≥20包/年^[50]（证据级别：B）。重度饮酒的定义：女性饮酒>8次/周，男性饮酒>15次/周^[51]。

推荐意见8：长期大剂量使用GC，或者联用NSAIDs时需要关注可能的不良反应，若出现胃肠道损伤症状，需要重新评估风险，可做胃肠镜、胶囊内镜、粪便隐血试验、钙卫蛋白检测等。大剂量使用GC时建议加用PPI或者黏膜保护剂，非大剂量使用GC但合并其他危险因素，建议权衡利弊，选择性使用PPI或者黏膜保护剂。黏膜保护剂对大剂量GC引起的胃肠道损伤具有保护作用（2B）（同意度：9.31±0.93）。

病例对照研究发现，大剂量服用GC导致胃溃疡风险增加5.4倍。相比未使用GC和NSAIDs者，GC联合NSAIDs导致上消化道并发症的风险增加8.9倍，GC联合大剂量NSAIDs导致上消化道并发症的风险增加12.7倍^[46]（证据级别：B）。患者在接受GC治疗后若出现胃肠道损伤症状，需要重新评估风险。通过胃肠镜可以发现单一或多发性糜烂，伴出血灶和胃或十二指肠溃疡。溃疡常局限于幽门和幽门前区域^[52]。Endo等^[53]的研究发现，结肠镜检查和食管胃十二指肠镜检查无异常的患者如果粪便隐血试验结果为阳性，表明其发生小肠黏膜损伤的风险较高，建议对该类患者行胶囊内镜检查，重新评估胃肠道损伤情况（证据级别：B）。粪便钙卫蛋白的含量反映下消化道炎症程度，可通过测定粪便钙卫蛋白水平评估患者小肠黏膜损伤情况^[20]（证据级别：A）。

建议接受大剂量GC治疗的患者加用胃黏膜保护剂或抑酸药防治胃肠道损伤^[45]。考虑到大剂量GC会增加骨折和感染等不良事件的风险^[54]，而这些不良事件也与PPI的使用呈正相关^[30,55]。接受GC治疗但不同时使用NSAIDs的患者，不能从PPI预防消化性溃疡中获益^[54]。刘海俊等^[56]的对照研究发现，在诱导期使用大剂量GC治疗的系统性风湿免疫病患者中，替普瑞酮对上消化道的保护作用与PPI相当（证据级别：B）。

推荐意见9：使用免疫抑制剂（如环磷酰胺、MTX、柳氮磺吡啶、来氟米特、吗替麦考酚酯、他克莫司等）时需关注药物引起的胃肠道反应（如恶心、腹痛、腹泻等）。MTX的不良反应大多数呈现剂量依赖性（1A）（同意度：9.42±0.90）。

免疫抑制剂被广泛用于风湿免疫病的治疗，胃肠道反应（如恶心、腹痛、腹泻等）是免疫抑制剂常见不良反应之一。一项针对RA患者的荟萃分析显示，MTX的胃肠道事件发生率为32.7%，是RA患者中止MTX治疗的主要原因之一^[57]（证据级别：A）。柳氮磺胺吡啶和来氟米特治疗RA的胃肠道反应发生率分别为27.1%和24.8%^[58]。吗替麦考酚酯的胃肠道反应发生率为9.1%~61.4%^[59]。Chen等^[60]的RCT研究发现，他克莫司的胃肠道反应发生率为10.3%，静脉注射环磷酰胺治疗组为29.4%（证据级别：A）。

MTX胃肠道不良反应的发病机制与血浆同型半胱氨酸的变化有一定关系。约20%~70%的RA患者在MTX治疗1~2年期间经历了胃肠道不良反应，以恶心、呕吐、腹泻、腹部不适和厌食为常见，这些不良反应都呈剂量依赖性^[61]。

推荐意见10：为了减少胃肠道症状，使用包括MTX在内的免疫抑制剂时建议采用逐渐递增剂量。服用MTX的患者应补充叶酸，若出现胃肠道反应，建议减少剂量或转换为皮下注射的给药方式。若出现胃肠道症状，建议给予黏膜保护剂，同时对症治疗（1A）（同意度：9.46±0.86）。

为了减少胃肠道症状，MTX剂量需要逐渐递增，尤其是采用口服给药时。Jain等^[62]的RCT研究发现，MTX剂量递增过快会增加用药初期胃肠道反应的发生率（证据级别：A）。EULAR指南建议MTX递增时长为4~6周，目标剂量为每周0.3mG/KG^[63]。

蔡阳和叶梅^[64]的RCT研究发现，RA患者在服用MTX后次日服用叶酸，其消化道不良反应显著低于单独服用MTX（证据级别：A）。另外，通过减少MTX剂量或从口服转换为皮下给药的方式，通常可以提高胃肠道对MTX的耐受性，改善患者的依从性^[65]。研究显示，皮下注射MTX的胃肠道症状发生率为15%，低于口服MTX（28%）^[66]。

推荐意见11：靶向合成DMARDs和生物DMARDs的消化道安全性优于传统合成DMARDs，但个别靶向合成DMARDs和生物DMARDs（如IL-6受体抑制剂和IL-17抑制剂）也会出现药物所致的消化道损伤，需要关注。有憩室炎或憩室炎病史的风湿免疫病患者应慎用靶向合成DMARDs和生物DMARDs（2B）（同意度：8.92±1.32）。

Janus激酶（JAK）抑制剂可以阻断IL-6信号通路，而IL-6受体具有肠道屏障的重要功能，所以使用JAK抑制剂存在胃肠道穿孔的潜在风险，尤其伴有肠憩室或肠憩室炎病史的风湿免疫病患者中应慎重考虑使用JAK抑制剂，平衡获益与风险^[67]。Hoisnard等^[68]基于世界卫生组织（WHO）数据库的研究发现，在托法替布和巴瑞替尼安全性的个例报告中RA患者比例最高（分别为55%和79.7%）。托法替布与胃肠道穿孔事件相关（证据级别：B），Sandborn等^[69]开展的队列研究发现，托法替布相关的胃肠道穿孔事件中，2/3发生在有肠道穿孔风险的患者中，如活动期溃疡性结肠炎或肠道淋巴瘤患者。然而，胃肠道穿孔的发生率并不随JAK抑制剂治疗时间延长而增加（证据级别：B）。

IL-6受体抑制剂相关的胃肠道穿孔风险需要关注^[70]。一项针对RA患者的真实世界队列研究显示，托珠单抗相关的胃肠道穿孔发生率为0.27/100患者年，显著高于肿瘤坏死因子抑制剂的0.05/100患者年^[71]（证据级别：B）。IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达鲁单抗）相关的消化道损伤包括克罗恩病、溃疡性结肠炎或其他未定型结肠炎，发生率为0.24/100患者年^[72]。

总之，在使用靶向合成DMARDs和生物DMARDs前需要评估患者的胃肠道穿孔风险，包括憩室炎病史、消化道溃疡史、高龄、使用过NSAIDs或GC等^[73]，有憩室炎病史的患者应慎重使用IL-6受体抑制剂^[70]。在启动IL-17抑制剂治疗前需要仔细询问患者有无IBD家族史和胃肠道症状^[72]。

推荐意见12：使用双膦酸盐需关注药物引起的消化道不良反应，主要有食管糜烂、恶心呕吐、消化道溃疡、口腔溃疡等。服药后30min内应注意保持身体立位。黏膜保护剂可以预防双膦酸盐所致的胃肠道黏膜损伤（2B）（同意度：9.50±0.91）。

风湿免疫病患者容易发生骨质疏松症，病因包括疾病本身和治疗药物（如GC、PPI等）^[74]。双膦酸盐被广泛用于风湿免疫病患者骨质疏松的治疗，但在使用过程中出现的消化道不良反应已经受到越来越多的关注。双膦酸盐引起的消化道不良反应主要有食管糜烂、恶心呕吐、消化道溃疡、口腔溃疡等，一方面与药物中含有胺基有关，另一方面与服药方法不正确导致药物反流至食管，以及药物在口腔、食管和胃内停留时间过长有关^[75]。因此，建议患者严格按照说明书的服药方法服用双膦酸盐，服药后应注意保持身体立位至少30min^[74]。患者如出现口腔溃疡，建议停药并对症治疗^[76]（证据级别：B）。有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、功能性食管活动障碍者慎用^[74]。

Nagano等^[77]的体外实验发现，双膦酸盐可以诱导脂质过氧化，导致胃和小肠细胞损伤。替普瑞酮可以阻止过氧化发生，对胃和小肠细胞具有一定保护作用。Takeuchi等^[78]的动物实验发现，瑞巴派特可能通过抗氧化和抗炎作用，预防阿仑膦酸盐诱导的胃溃疡。此外，还发现瑞巴派特可以上调溃疡黏膜中碱性成纤维细胞生长因子的表达，促进阿仑膦酸盐所致黏膜损伤的愈合。

03

小结

本共识围绕风湿免疫病患者胃肠道损伤进行阐述，基于国内外现有的文献证据，重点对抗风湿药物胃肠道损伤及其干预策略进行规范和统一，为临床医生实践提供指导。临床医生在使用本共识前，需结合临床情境，充分考虑患者的胃肠道损伤风险，权衡利弊，制定个体化的干预方案，最终使患者获益。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

执笔专家：

黄红（北京大学第一医院风湿免疫科）

张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫科）

共识制定专家组组长：

张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫科）

赵岩（北京协和医院风湿免疫科）

共识执行委员会（按姓氏汉语拼音顺序）：

程永静（北京医院风湿免疫科）

段利华（江西省人民医院风湿免疫科）

姜林娣（复旦大学附属中山医院风湿免疫科）

李景南（北京协和医院消化科）

吕宾（浙江中医药大学附属第一医院消化科）

谈文峰（江苏省人民医院风湿免疫科）

吴开春（西京医院消化科）

薛静（浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科）

张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫科）

赵岩（北京协和医院风湿免疫科）

参与制定与讨论专家（按姓氏汉语拼音排序）：

曹恒（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科

程永静（北京医院风湿免疫科）

崔莉（首都医科大学附属北京同仁医院风湿免疫科）

戴冽（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科）

董凌莉（华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科）

段利华（江西省人民医院风湿免疫科）

冯学兵（南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科）

黄红（北京大学第一医院风湿免疫科）

姜林娣（复旦大学附属中山医院风湿免疫科）

李芳（河北省人民医院风湿免疫科）

李景南（北京协和医院消化科）

厉小梅（中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科）

吕宾（浙江中医药大学附属第一医院消化科）

穆荣（北京大学第三医院风湿免疫科）

谈文峰（江苏省人民医院风湿免疫科）

王国春（中日友好医院风湿免疫科）

王吉波（青岛大学附属医院风湿免疫科）

吴开春（西京医院消化科）

谢其冰（四川大学华西医院风湿免疫科）

徐胜前（安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科）

薛静（浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科）

杨念生（中山大学附属第一医院风湿免疫科）

张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫科）

赵令（吉林大学白求恩第一医院风湿免疫科）

赵岩（北京协和医院风湿免疫科）

邹庆华（陆军军医大学第一附属医院风湿免疫科）

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