FLT3突变是急性髓系白血病（AML）中最常见的突变之一，使得AML对化疗药物的敏感性降低，并增加了AML的复发率。近年来，许多针对FLT3突变的靶向治疗药物已经上市，并取得了显著的疗效。此外，许多新的靶向治疗药物正在不断研发和测试中，这为FLT3突变AML的治疗提供了更多的选择。2023年第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9-12日在美国圣迭戈召开，全球血液肿瘤领域的专家学者汇聚一堂，共同分享和探讨最新的科研成果。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴美国圣迭戈，从ASH会议现场带来了三项关于FLT3抑制剂治疗复发或难治性（R/R）AML的最新研究解读。

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摘要号：162

Tuspetinib单药治疗R/R AML患者的安全性和疗效

Tuspetinib是一种口服的强效髓系激酶抑制剂（MKI），可抑制介导AML细胞增殖失调的SYK、FLT3、JAK1/2、RSK1/2、突变型KIT和TAK1-TAB1激酶。Tuspetinib在FLT3突变型AML的小鼠模型中表现出较强的抗肿瘤活性。一项I/II期研究评估了Tuspetinib单药（TUS）和TUS联合维奈克拉（VEN/TUS）治疗R/R AML的安全性和疗效，以及推荐的II期剂量（RP2D）。本次只报告了Tuspetinib单药治疗部分的研究结果。Tuspetinib单药治疗部分分为3个剂量队列，以28天为一个治疗周期（图1）；分别采用CTCAE和修订版IWG标准评估治疗中的不良事件（TEAE）和临床疗效。

图1

研究结果

截至2023年10月23日，91例患者接受了Tuspetinib单药治疗（其中1例患者的FLT3突变状态不明确），FLT3突变患者34例，FLT3野生型56例。19例FLT3突变患者和33例FLT3野生型患者既往接受过维奈克拉治疗（表1）。

表1

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Tuspetinib单药的耐受性良好。无治疗相关QT延长、CPK升高、分化综合征、非血液学严重SAE或死亡（表2）。

表2

治疗剂量在80-160 mg（n=68）的Tuspetinib单药治疗对VEN初治R/R AML患者更具有活性（表3）。

表3

FLT3野生型AML和伴FLT3突变AML接受Tuspetinib单药治疗可得到缓解。持续给药可改善缓解和血细胞计数。许多患者可桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。在未接受HSCT的患者中观察到持久性的缓解。80 mg作为RP2D（图2）。

图2

* CR，完全缓解；CRi，CR伴血液学不完全恢复；CRh，CR伴部分血液学恢复；CRp，CR伴血小板计数未完全恢复。

研究结论

Tuspetinib单药治疗的耐受性良好，在维奈克拉初治的R/R AML中的活性更高。Tuspetinib单药在FLT3野生型AML和伴FLT3突变AML中具有活性。Tuspetinib单药的RP2D为80mg QD。总体CR/CRh率为36%，伴FLT3突变AML患者的CR/CRh率为50%，LT3野生型AML患者的CR/CRh率为25%。

摘要号：2924

Emavusertib（CA-4948）治疗FLT3突变AML患者的初步安全性和疗效

Emavusertib是一种靶向IRAK4和FLT3的强效口服抑制剂。一项正在进行中的开放标签I/IIa期TakeAim Leukemia试验（NCT04278768），研究了Emavusertib治疗R/R AML和高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的安全性、临床活性和潜在生物标志物。

研究结果

截至2023年6月12日，该研究共纳入92例患者。剂量递增阶段，FLT3突变AML患者分别接受200、300或400 mg每天2次（BID）的治疗（图3，表4）。

图3

表4

所有接受治疗的患者均发生≥3级的TEAE（表5）。

表5

68例患者的基线和治疗后骨髓原始细胞计数可评估。在11例接受过治疗的FLT3 AML患者中，1例因在第1次疗效评估前停止治疗进行造血干细胞移植而无法评估疗效（图4）。

图4

该研究的RP2D为300 mg BID。在300 mg BlD剂量水平下，Emavusertib在FLT3突变R/R AML显示出临床活性（表6）。

表6

研究结论

Emavusertib在R/R AML和HR-MDS具有可接受和可控的安全性。该研究未报告剂量限制性骨髓抑制。Emavusertib已在FLT3突变患者中显示出强大的抗肿瘤活性，包括既往接受过FLT3抑制剂治疗的患者。在该研究中，既往接受过≤2种治疗的患者继续接受RP2D剂量（300 mg BlD）治疗。

摘要号：4285

EP0042治疗R/R AML的疗效和安全性

EP0042是一种口服的FLT3和Aurora激酶抑制剂。有研究表明，Aurora激酶在AML中发挥着重要作用，并与FLT3抑制剂耐药的发生有关。在体外和体内研究中，靶向FLT3和Aurora激酶的双重抑制可克服对选择性FLT3抑制的获得性耐药。一项I/IIa期研究采用标准3+3剂量递增设计，纳入了R/R AML或MDS患者以探索EP0042的给药方案。该研究分为7个剂量递增队列（QD或BID），28天为1个周期，在14、21或28天给药（图5）。在完成7个剂量递增队列后，启动了另外2个剂量优化队列（队列8和9），以进一步探索最佳给药剂量和方案。

图5

研究结果

截至2023年10月25日，9个给药队列共纳入46例患者。患者的中位年龄为72岁（表7）。

表7

➤在150mg BID剂量水平下，观察到2例剂量限制毒性：3级嗜睡/运动失调和3级脑病。

➤在≥140mg BID剂量水平下，发生9起TEAE导致给药剂量降低，以管理药物相关毒性。

➤未报告治疗相关死亡（表8）。

➤其他常见的与治疗相关的不良事件（所有级别≥10%）包括：腹泻（28%）、食欲下降（26%）、疲劳（26%）、头晕（17%）。

表8

➤在所有队列中，21例患者（46%）达到了疾病稳定（SD），作为最佳缓解（中位治疗周期=3，范围：1-11）（图6）。

➤2例患者获得临床获益：1例患者持续接受11个周期的治疗（100mg BID，FLT3野生型）和1例患者持续接受8个周期的治疗（140 mg BID，FLT3-ITD突变）。

➤1例患者达到了CRMRD-的最佳缓解（150mg BID，FLT3野生型）。

➤5例患者有外周血原始细胞缓解的证据，治疗中位时间2个月后，与基线相比，外周血原始细胞完全消失。

图6

研究结论

该研究结果进一步展示了EPO042的安全性、耐受性和活性。新出现的安全性问题为发热性中性粒细胞减少症、疲劳、腹泻、外周水肿、头晕、嗜睡和运动失调。在1例患者中观察到CR（患者C）。此外，在一些既往接受过多线治疗的患者中观察到长期的疾病稳定和临床获益。1例患者仍在获得持续的CRMRD-。1例FLT3野生型AML患者获得临床获益，这表明除了FLT3突变疾病之外，EPO042可能具有更广泛的活性和适用性。

专家点评

马军教授

目前，AML的主要治疗手段仍然是化疗，但其疗效有限且常常伴随着较大的毒副作用。FLT3抑制剂作为一种新型的基因靶向药物，在FLT3突变AML的一线治疗中得到了广泛应用。目前已有三种FLT3抑制剂获批上市，但由于耐药问题的存在，其疗效仍不尽如人意。因此，寻找新的药物治疗选择对于改善AML患者的预后非常重要。

上述三项研究评估了三种新型FLT3靶向药物在R/R AML患者中的安全性和疗效。Tuspetinib单药治疗在维奈克拉初治的R/R AML中表现出更高的活性，且对FLT3野生型AML和伴FLT3突变AML均具有一定的疗效。Emavusertib在FLT3突变AML患者中显示出较强的抗肿瘤活性，包括既往接受过FLT3抑制剂治疗的患者。EP0042的治疗持续时间和临床获益数据也显示出其在R/R AML中的潜力。三种药物都展示出一定的疗效和良好的安全性，为FLT3 AML的治疗提供了新的治疗选择。

除了小分子靶向药物，AML领域还有许多新的治疗方法正在研究中，如CAR-T细胞疗法，它能够精确识别并攻击FLT3突变的白血病细胞。此外，基因编辑技术如CRISPR-Cas9也可以精确修改AML细胞的基因组，以达到治疗的目的。但是需要注意的是，这些药物目前还处于临床试验阶段，并未获得上市批准。进一步的研究和验证仍然需要进行，以确定它们的安全性、疗效和最佳使用方式。

总体而言，针对FLT3突变AML的治疗正不断取得进展，新型FLT3抑制剂的研究为患者提供了更多的治疗选择。相信随着进一步的研究和临床实践，这些药物有望成为改善AML患者预后的重要工具。

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马军教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员