近年来，降脂治疗领域迅速发展。今年在血脂异常领域有哪些进展？近日，EUR HEART J汇总了今年在血脂异常领域取得的十大研究进展。本篇对此进行了整理，以飨读者。

2022年血脂异常管理和治疗进展

饮食对降脂治疗的影响

1.心血管疾病二级预防，地中海饮食优于低脂饮食

CORDIOPREV试验是一项长期、大规模的单中心临床试验，旨在比较两种健康饮食干预（低脂饮食和地中海饮食）在心血管二级预防中的功效。

该试验共纳入1002名患者，平均年龄为59.5岁，男性占比82.5%。在研究中，500名患者（49.9%）被纳入低脂饮食组（总脂肪含量＜30%，饱和脂肪酸含量＜10%），502名患者（50.1%）被纳入地中海饮食组（总脂肪含量≥35%，单不饱和脂肪含量22%），两组患者的胆固醇摄入量均＜300 mg/d。

研究的主要终点（通过意向治疗评估）是主要心血管事件（包括心梗、血运重建、缺血性卒中、外周动脉疾病和心血管死亡）的复合终点。

中位随访7年显示，主要终点发生在198名参与者中：地中海饮食组87人，低脂饮食组111人（每千人年的粗率在地中海饮食组为28.1，在低脂组为37.7，对数秩P=0.039）。不同模型的多变量校正风险比（HR）范围从0.719（95%CI，0.541–0.957）到0.753（0.568–0.998）。在所有模型中，地中海饮食均优于低脂饮食。

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2.鸡蛋摄入与ASCVD风险

鸡蛋摄入与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的相关性是困扰我们的一个长期问题。今年，一项纳入27078名男性吸烟者的一级预防观察性试验可部分解答该问题。

研究通过问卷收集了胆固醇来源的数据，重点收集过去12个月内鸡蛋和其他含胆固醇食物的摄入情况，并计算31年的绝对死亡率风险差异。

研究显示，在基线时摄入胆固醇水平较高的男性死亡率增加，每增加300 mg/d与全因死亡风险增加10%相关。然而，使用包括总胆固醇消耗的模型后，这种关系不再显著。因此，该人群的死亡率或与其背景饮食摄入的胆固醇含量的关系更为密切，而鸡蛋摄入对胆固醇摄入量有一定的贡献。

他汀类药物不耐受或被高估

他汀类药物不耐受仍是目前面临的一个重要的临床挑战，其与心血管事件风险增加相关。今年，Eur Heart J发表的一项大型荟萃分析确定了他汀类药物不耐受的患病率。

该试验共纳入了176项随机试验（112项）或队列试验（64项）中的4143517名患者，观察到他汀类药物不耐受的总体比例为9.1%。

当使用美国国家血脂协会（NLA）、国际脂质专家小组（ILEP）或欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的标准定义进行评估时，他汀不耐受的患病率均较低，分别为7.0%、6.7%和5.9%。

与队列试验相比，随机对照试验中他汀类药物不耐受的患病率显著降低（4.9% vs 17%）。

在包括一级和二级预防患者的试验中，他汀类药物不耐受的患病率远远高于单独进行一级或二级预防的患者，分别为18%、8.2%、9.1%。

回归模型分析显示，年龄、女性、亚裔和黑人、肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退、慢性肝病和肾衰竭与他汀类药物不耐受显著相关。

其他与他汀类药物不耐受相关的因素还包括抗心律失常药物、钙通道阻滞剂和酒精使用，以及他汀类药物剂量的增加。而抑郁症与他汀类药物耐受性呈负相关（OR=0.88；P=0.04），动脉高血压与他汀类药物耐受性无关。

该荟萃分析结果提示，他汀类药物不耐受的患病率可能经常被高估，并强调对有他汀类药物不耐受相关症状的患者进行仔细评估。

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LDL-C越低越好、越早降低越好

根据最近发表的试验，指南建议降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的心血管预防目标。新证据也表明，更低的LDL-C目标和更早地降低LDL-C均可使患者获益，尤其是在急性冠脉综合征（ACS）患者中。

1.早期使用阿利西尤单抗有助于冠脉斑块消退

PACMAN-AMI是一项研究者发起的多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，旨在评估阿利西尤单抗对急性心梗患者冠脉粥样硬化斑块的影响。

该试验纳入了300名接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的心梗患者，平均年龄58.5岁，男性占81.3%。所有患者均服用瑞舒伐他汀（20 mg）进行治疗，并以1:1比例随机配到阿利西尤单抗组（150mg每两周注射一次，首次注射在支架置入后24小时内完成）或安慰剂组，治疗52周。

在52周时，阿利西尤单抗组粥样斑块体积百分比的平均变化为-2.13%，安慰剂组为-0.92%，组间差异-1.21%（95% CI，-1.78%至-0.65%；P<0.001）。两组4mm内最大脂质核心负荷指数的平均变化分别为-79.42和-37.60，组间差异-41.24（95%CI，-70.71至-11.77；P=0.006）。两组最小纤维帽厚度的平均变化分别为62.67 μm和33.19 μm，组间差异29.65 μm（95% CI，11.75-47.55；P=0.001）。

该试验和HUYGENS试验共同证实了，早期和强化降脂治疗在急性心梗斑块消退和稳定方面的益处，但这是否会转化为临床结局的改善尚需进一步研究明确。

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2.Anacetrapib的长期安全性和有效性

过去十年的几项试验已解决了胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的活性问题。从中得出的经验便是，LDL-C降低可使心血管获益。

该研究对REVEAL试验的30449名患者进行了延长试验，以探究胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂Anacetrapib对受试者主要冠脉事件的影响。

最终共26129名患者进入了试验后期的随访。研究的主要结局是试验期间和试验后治疗期间首次随机化后的主要冠状动脉事件（即冠状动脉死亡、心梗或冠状动脉血运重建），并通过意向治疗进行分析。

中位随访2.2年显示，相对于原始研究中报告的9%的主要结局事件降低，延长随访时患者的相对风险进一步降低了20%（95%CI：10%-29%；P<0.001）。中位随访6.3年显示，患者总的绝对风险降低1.8%。

该试验的结果进一步强调了进行长期治疗和随访的重要性，以免低估降脂疗法的疗效。

3.长期应用依洛尤单抗可进一步降低心血管事件风险

纳入27564名高危患者的FOURIER试验（母试验）中位随访2.2年证实了，与安慰剂相比，依洛尤单抗可显著降低患者的ASCVD。

FOURIER-OLE试验为FOURIER试验的扩展试验。该研究共纳入完成 FOURIER试验的6635例患者，并随机分入依洛尤单抗组（3355例）和安慰剂组（3280例）。中位随访5.0年。FOURIER试验（母试验）和FOURIER-OLE试验患者对依洛尤单抗的最长暴露时间为8.4年。

在FOURIER-OLE试验中，在12周时，中位LDL-C水平为30 mg/dl，且63.2%的患者使用依洛尤单抗后LDL-C水平＜40 mg/dl。

在FOURIER-OLE试验中，在母试验中便进行依洛尤单抗治疗的患者较安慰剂组患者的心血管死亡率、心梗、卒中、不稳定型心绞痛入院或冠脉血运重建风险降低了15%（HR=0.85；95%CI：0.75–0.96，p=0.008）；心血管死亡、心梗或卒中风险降低了20%（HR=0.80；95% CI：0.68–0.93；p=0.003）；心血管死亡降低了23%（HR=0.77；95% CI：0.60–0.99；p=0.04）。

在母试验期间，依洛尤单抗组患者的严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性卒中和神经认知事件发生率与安慰剂组相似，且没有随时间延长而增加。

该研究证实了早期起始依洛尤单抗治疗的重要性，并证实了洛尤单抗长期应用的安全性。

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TGRL或可作为降脂新靶点

由于富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）与心血管事件风险增加相关，因此人们对其重新产生了兴趣。遗传学研究提示，降低TGRL或可作为新的治疗靶点，且正在开发针对这种新靶点的治疗方法。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和载脂蛋白C-III（apoC-III）便是TGRL代谢相关的两个重要的调节因子。

1.Vupanorsen可显著降低non-HDL-C水平

Vupanorsen是一种可抑制ANGPTL3合成的反义寡核苷酸疗法。为验证其有效性和安全性，TRANSLATE-TIMI 70试验在非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）水平≥ 100 mg/dL和甘油三酯水平150–500 mg/dL的成人中进行了相关研究。患者均进行他汀类药物治疗，并随机（双盲）被分为安慰剂组和vupanorsen治疗组（7种剂量：80、120或160mg SC Q4W；60、80、120或160mg SC Q2W）。

研究的主要终点为24周时non-HDL-C较基线的百分比变化。研究显示，与安慰剂相比，vupanorse可显著降低non-HDL-C水平22.0%-27.7%，显著降低甘油三酯41.3%-56.8%。

ANGPTL3水平与LDL-C或载脂蛋白B（apoB）之间没有剂量反应关系。

在安全性方面，较高剂量的vupanorsen可导致谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高，肝脏脂肪含量增加，提示我们应仔细评估这种新型药物的安全性。

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2.Olezarsen可显著降低甘油三酯水平

Olezarsen是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，可靶向肝脏APOC III mRNA，以选择性地抑制载APOC III的合成。

一项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入114例空腹血清甘油三酯200-500 mg/dl的患者，患者随机皮下注射Olezarsen或安慰剂进行治疗，为期6-12个月。

研究显示，进行Olezarsen治疗可使甘油三酯水平显著降低23%–60%。此外，在研究中还观察到了APOC III、极低密度脂蛋白胆固醇、non-HDL-C和apoB的显著降低。未观察到血小板计数、肝或肾功能变化。

研究提示，抑制apoC-III可能是降低ASCVD高危人群甘油三酯水平的有效途径。

鉴于其对其他致动脉粥样硬化脂蛋白的有利作用，将其增加到标准护理中或具有潜在的心血管获益。

Lp(a)相关进展

1.Lp(a)在ASCVD和主动脉瓣狭窄中的新证据

欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识声明报告的最新进展为脂蛋白（a）[Lp(a)]在ASCVD和主动脉瓣狭窄中的作用提供了新证据。

①高Lp(a)的定义可能因患者风险不同而有所差异。

②证据不支持Lp(a)作为静脉血栓栓塞和溶栓受损的危险因素。Lp(a)水平极低或与糖尿病风险增加相关。

③在缺乏特定Lp(a)治疗方法的情况下，建议对Lp(a)升高患者进行早期危险因素管理，同时考虑患者的整体心血管风险和Lp(a)水平。

④通过试验明确特定降低Lp(a)治疗方法对心血管疾病和主动脉瓣狭窄的临床益处至关重要。

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2.SLN360可持续大幅降低Lp(a)水平

今年发表的一项试验，评估了靶向Lp(a)的小干扰核糖核酸（siRNA）药物SLN360的不良事件和耐受性，并分析了不同剂量下Lp(a)血浆浓度的变化。

该试验纳入了血浆Lp(a)≥150 nmol/L且无明显临床ASCVD的32名成人患者，并被随机分配接受皮下给药的安慰剂（8名）或单剂量SLN360治疗，SLN360剂量为30 mg（6名）、100 mg（6名）、300 mg（6名）或600 mg（6名）。

30-600 mg SLN360组患者的最大中位Lp(a) 变化百分比分别为-46%到-98%。Lp(a)降低的持续时间具有剂量依赖性，且在给药后至少可持续150 d。

该研究表明，SLN360耐受性良好，Lp(a)降低呈剂量依赖性。如果该研究结果在2期和3期试验中得到证实，则这些发现将为Lp(a)的快速和持久性降低提供进一步证据。

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医脉通编译自：Lale Tokgozoglu, Carl Orringer, Alberico Catapano. The year in cardiovascular medicine 2022: the top 10 papers in dyslipidaemias. European Heart Journal. (2023)00, 1–3.Published: 02 January 2023.