2019年第24届欧洲血液学年会(EHA)将于2019年6月13日至6月16日在荷兰阿姆斯特丹召开。届时，Melflufen在对pom或dara耐药的RRMM患者中的疗效和安全性的研究结果将在大会上公布，医脉通特邀首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授对该研究进行了点评。

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陈文明教授

主任医师，医学博士，博士生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任

北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任

首都医科大学血液病学系主任

医学参考报检验医学编辑部主任

国际骨髓瘤工作组委员

中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员

中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员

中国免疫学会血液免疫分会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委

中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

北京中西医结合学会血液学专业委员会副主任委员

京津冀中西医结合血液病联盟副理事长

研究背景

尽管多发性骨髓瘤（MM）治疗最近取得了很大进展，但是对pomalidomide（pom）和/或daratumumab（dara）耐药的晚期RRMM患者，其有效的治疗选择很有限。

Melflufen是一种作用于细胞内氨基肽酶的新型肽铰链烷化剂，该酶在MM中高表达。在之前报道的II期HORIZON研究中，发现Melflufen +地塞米松（dex）在接受过免疫调节药物（IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（PIs）治疗、以及对dara和/或pom耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中显示出令人鼓舞的疗效（总反应率[ORR]33％；临床受益率[CBR]39％）并且耐受性良好。

本次会议进一步更新了II期HORIZON研究Melflufen +低剂量dex在对pom和/或dara耐药的RRMM患者中的疗效和安全性。

研究方法

该研究选入的RRMM患者必须接受≥2线含IMiD和PI先前治疗且对pom和/或dara耐药的患者。纳入的患者接受Melflufen 40毫克， IV，d1; Dex 40毫克,QW（年龄≥75岁的患者为20毫克）, 28天/周期进行治疗。患者接受治疗直至出现进行性疾病（PD）或不可接受的毒性反应。

研究的主要终点是ORR（≥PR; IMWG标准）。次要终点包括安全性，CBR（≥MR），PFS，OS和反应持续时间（DOR）。

研究结果

截至2019年2月6日，共有95例患者接受治疗。中位年龄为63岁（35-86岁）；从诊断到治疗的中位时间为6.3 y（0.7-24.6）；39%的患者处于ISS的III期；在本研究开始时66例患者可获得细胞遗传学数据，61%的患者具有高危的细胞遗传异常。

入组时的中位治疗为5线（2-13）。所有患者均对pom或dara耐药，并在之前接受过PI和IMiD治疗。其中有91%的患者对pom耐药，73%对dara耐药，63%对pom和dara均耐药；另有87%对PIs耐药，97%对IMiD耐药，86%的患者对PI和IMiD双重耐药。此外，65%为双重耐药+抗CD38 +最终耐药治疗（3重耐药+末线治疗）；82%的患者接受过烷化剂治疗（其中57%对烷化剂耐药），69%的患者接受过至少一次自体移植。

入组患者接受中位3个周期治疗（1-17）。其中22%的患者正在接受治疗，57%的患者因PD导致停药，14%的患者因AEs而停药，7%的患者因其他原因停药。68例（72%）发生治疗相关的3/4级AEs，最常见的是中性粒细胞减少（55%），血小板减少（52%）和贫血（26%）。最常见的治疗相关非血液性3/4级 AEs是肺炎（3%）。感染以及血液和淋巴系统以外的AEs很少发生，有9例（9%）患者发生了3/4级治疗相关的AEs。16例（17%）患者经历了与治疗相关的SAEs。没有报告与治疗相关的死亡。

共有90例患者可评估疗效，ORR为30%；其中sCR 1例，VGPR 11%，PR 18%。CBR为40%。所有治疗组（N = 95）的中位PFS为4个月（95%CI，3.3-4.7），中位OS为10个月（95%CI，8.1-未达到），中位数DOR（n = 27）是4.8个月（95%CI，3.6-NR）。

结论

Melflufen在对pom和/或dara耐药的晚期RRMM患者中仍有较高的活性，并且总体耐受性良好，非血液性AEs并不常见，由AEs引起的停药率也较低。

专家点评

随着新药的广泛应用，骨髓瘤的疗效越来越好，但是终有耐药的一天，尽管在我国广泛研究的CAR-T获得令人鼓舞的效果。但是也不可避免的出现疾病复发。克服多药耐药成为近年研究的热点。

2018年ASH年会上，来自美国的Richardson报道了Melflufen-Dex治疗既往接受过PIs、IMIDs，并对Dara和/或Pom耐药的难治复发MM的疗效，。本次2019EHA会议上，该研究组更新了研究结果，将研究样本扩大到95例患者，ORR 30%；VGPR 12%。CBR 40%。中位PFS 4个月，中位OS 10个月，中位数DOR 4.8个月。

Melflufen是一种新型肽铰链烷化剂，作用于细胞内氨基肽酶，发挥抗骨髓活性。研究发现，在RRMM细胞中的氨基肽酶高表达，为Melflufen应用于RRMM治疗提供了理论基础。与其他烷化剂一样，Melflufen的主要不良反应为血液学毒性，非血液学副反应低，耐受性良好。本研究为Melflufen未来应用于多药耐药的MM患者提供了依据。