6月11日，由国家心血管病中心、《中国循环杂志》共同主办的“中美慢病管理高峰论坛”成功召开，本次论坛荣幸的邀请到了国际动脉粥样硬化学会主席、动脉粥样硬化炎症学说开创者 Peter Libby教授带来了题为《血脂异常管理的进展与挑战》主题演讲。

Peter教授强调在动脉粥样硬化疾病发展中，我们首先关注的是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），世界各国指南中一直强调LDL-C是主要靶点，他汀类药物是血脂管理的基石药物。

他认为，虽然改变生活方式可部分纠正血脂异常，但目前的证据表明，更早、更大幅度降低LDL-C，可带来更大的心血管保护作用，还需要采取额外的措施。

他指出，近年来的遗传学研究发现了一些降脂治疗的新靶标，包括载脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和4（ANGPTL4）、载脂蛋白V、ATP柠檬酸裂合酶（ACLY）。这些靶点的发现，以及生物技术的进步，为LDL-C和其他血脂指标的管理开辟了新的途径。

Libby教授介绍，针对这些新靶标的小分子生物抗体或RNA降脂药物，正在快速研发中，已经实现对脂质代谢的调节。反义RNA和小分子干扰RNA可选择性地抑制某些特殊蛋白的生成。目前新的降脂药物不断问世。而未来，随着基因技术的成熟和基因编辑技术革命，将会出现令人兴奋的、针对致动脉粥样硬化脂蛋白的新疗法。

他也介绍了几种药物的研发现状和临床应用情况。

1、贝培多酸是一种ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂， CLEAR研究结果证明贝培多酸降低了LDL-C水平，降幅在20%至25%左右，还降低了炎症标志物C反应蛋白，但与安慰剂组相比，贝培多酸组痛风的绝对风险上升了1%，所以不建议高尿酸血症和痛风患者服用贝培多酸¹。

2、已上市的PCSK9抑制剂通过阻断 PCSK9与LDL受体的结合，进而阻断 PCSK9 介导的 LDL受体在肝内降解，从而增进 LDL-C的摄取和清除，降低血浆内 LDL-C 的水平，目前正在探索充分利用基因编辑或碱基编辑，与CRISPR技术相结合，通过对PCSK9基因的碱基编辑可以降低血液中的PCSK9蛋白含量，这对患有家族性高胆固醇血症的年轻人具有重大意义。PCSK9抑制剂的口服制剂也在研发中，将为不愿意使用注射类药物的患者提供更多选择。

3、针对ANGPTL3蛋白，借助了单克隆抗体 RNA技术、CRISPR基因编辑技术，研发了人体胆固醇酯转移蛋白抑制剂，即CETP抑制剂Obcetrapid，它会提升高密度脂蛋白（HDL）的水平，同时能大幅降低LDL-C水平高达45%。

4、脂蛋白(a)是造成动脉粥样硬化的一大风险因素，目前正在研发的Pelacarsen，其三期研究（HORIZON）就是为了证明降低脂蛋白(a)带来的临床获益。

5、LDL-C得到良好管理时依然存在残余风险，这主要是由富含甘油三酯（TG）的脂蛋白导致的，针对TG高或HDL低的人群，他们正在评估一种新的选择性PPAR-α调节剂。研究结果显示，在接受良好他汀治疗的患者中，TG水平大幅下降，残余胆固醇也大幅下降，但在大血管疾病方面无明显获益。因此想降低TG水平，改善大血管疾病，可以应用依维苏单抗，这一药物以ANGPTL3为靶点，通过抑制血ANGPTL3水平而发挥作用。

6、另一个值得探讨的靶点是载脂蛋白C3（ApoC-III），ApoC-III在脂蛋白脂肪酶(LPL)介导的富含甘油三酯的脂蛋白水解过程中起核心作用，脂解水平与心血管病发生率呈正相关,目前几种试剂正在研究中。

7、针对新靶标的小分子生物抗体或RNA降脂药物，正在快速研发中，已经实现对脂质代谢的调节。反义RNA和小分子干扰RNA可选择性地抑制某些特殊蛋白的生成。目前其中的一些药物已经进入3期临床试验。用小分子、模拟肽、PCSK9结构域（adnectin）或疫苗来降低PCSK9功能，以及用反义寡核苷酸、小干扰RNA、基因编辑技术来干扰PCSK9表达的药物正在研究中。

Peter教授也提到了尽管目前已经有了各种类型的预防性疗法，但仍然面临严峻挑战，临床用药不规范、LDL-C不达标、生活方式不健康、患者依从性差等原因，都是需要跨越的障碍，需要国际社会通力合作才能完成。

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