作者：蓝鲸晓虎

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血友病A（Hemophilia A）是一种遗传性出血性疾病，其特征是遗传性凝血因子VIII（FVIII）缺乏导致的出血倾向。凝血因子VIII是凝血级联的关键凝血因子之一。作为因子IX（FIX）的辅因子，FVIII可激活因子X（FX），是内源性和外源性凝血途径中的重要环节。FVIII缺乏可阻碍FX介导的凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶介导纤维蛋白原向纤维蛋白的转化，后者是一种不溶性蛋白质，与血小板结合形成血块发挥止血作用。当FVIII缺乏时，凝血级联中断，可导致严重出血。

根据患者血浆凝血因子的活性水平，血友病A可进一步分为轻型、中间型和重型：>5~40 IU/dL为轻型，1~5 IU/dL为中间型，<1 IU/dL为重型。轻型血友病患者很少自发性出血，甚至可耐受侵入性治疗；中间型和重型血友病的患者常会因创伤大量出血，并可出现自发性关节腔和肌肉出血（表1）。

表1. 血友病A的临床分型

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为防止反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形，患者需定期预防性输注FVIII。然而，高达30%的重型血友病A患者和3%~13%的非重型患者治疗期间会产生获得性凝血因子抑制物。血友病A患者FVIII替代治疗方案、治疗期间凝血因子抑制物的监测、存在抑制物的患者如何管理都是临床关注的问题。

血友病A的出血预防

防止出血、延缓关节损伤被视为治疗中重度血友病A的核心目标。预防措施可减少严重血友病患者的出血和长期出血并发症。国际血栓和止血学会定义了三种主要的血友病预防类型：

一级预防：从3岁之前开始，在第一次明显的关节出血后开始

二级预防：在3岁或≥2次关节出血后，出现关节功能受损之前开始

三级预防：在关节功能受损发生后启动，目的是减缓关节畸形，主要用于成年患者

血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。关于预防性治疗方案，国际上没有统一的标准，主要包括以下三种，可根据患者的经济情况和当地医疗条件进行选择：

大剂量方案（Malmö方案）：每剂25~40 IU/kg，血友病A患者每周给药3次

中剂量方案（Utrecht方案）：每剂15~30 IU/kg，血友病A患者每周给药3次

低剂量方案：每剂10 IU/kg，血友病A患者每周给药2次

凝血因子抑制物的监测

血友病A儿童预防性治疗的主要手段是预防性输注FVIII以避免出血和关节损伤。尽管凝血因子浓缩物（clotting factor concentrates, CFCs）替代疗法安全有效，但高达30%的接受CFCs治疗的患者会产生获得性抑制物——中和性FVIII自身抗体，使替代疗法无效并导致严重并发症，包括致残率和死亡率增加以及降低生活质量。通常，抑制物在治疗早期，即接受FVIII治疗的50天内出现。

抑制物水平通过Bethesda法或改良Bethesda法（Nijmegen法）测定。血友病A中抑制物阳性的定义是FVIII滴度>0.6 Bethesda单位（BU）/ml。若抑制物滴度>5 BU/ml，则为高滴度抑制物；若抑制物滴度≤5 BU/ml，则为低滴度抑制物。

需要及早检测抑制物以确保适当的治疗方案。新诊断为血友病A的患者应在启动CFCs治疗后每半年进行一次抑制物筛查，随访每年进行一次筛查。抑制物监测的指征如下：

初始因素暴露后

密集（即连续5天以上）因素暴露后

尽管接受适当的CFC治疗，仍反复出血或目标关节出血（任何关节6个月内发生≥3次自发性出血）

对CFC治疗缺乏反应

CFC治疗后凝血因子恢复或半衰期低于预期

CFC治疗后临床表现或实验室检查提示疗效不佳

手术/侵入性操作前

术后CFC治疗疗效不佳

存在凝血因子抑制物的血友病A的治疗选择

存在凝血因子抑制物的血友病A患者的治疗围绕两个原则：消除抑制物和急性出血的管理。

01 抑制物清除

鉴于接受定期有效FVIII预防的儿童与因存在抑制物而无反应的儿童之间的预后和社会负担存在显著差异，目标是通过免疫耐受诱导（Immune Tolerance Induction, ITI）治疗去除抑制物。一线ITI治疗方案主要有三种（表2）。患者需每日接受凝血因子注射，持续数月至数年，根据抑制物滴度调整剂量。目前主张在一线ITI方案中不联合使用免疫抑制剂和静脉丙种球蛋白。

表2. 血友病A的免疫耐受诱导方案

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然而，ITI不能保证根除抑制物，20%~30%的重度血友病A患者经ITI治疗无效，轻、中度血友病A患者对ITI的治疗反应更差。

一旦开始ITI，不宜随便中止，以免影响后续ITI的疗效。开始ITI后，应该每周检测1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年内抑制物滴度下降小于20%，应逐步增加ITI剂量直至200 IU·kg^-1·d^-1。

ITI疗效评估标准如下：

完全耐受：抑制物持续阴性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h。

部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，虽然FⅧ回收率<66%和（或）半衰期<6 h，但是使用FⅧ治疗可以阻止出血。

无效：不能达到完全或部分耐受。一般来说，在3~6个月内抑制物滴度下降不足20%，或经过3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI无效。

02 控制出血

存在凝血因子抑制物的血友病A患者发生急性出血时，应根据抑制物水平确定处理手段：

高反应：输注凝血因子后抑制物滴度升高至>5 BU/ml

低反应：输注凝血因子后抑制物滴度仍<5 BU/ml

对于低反应抑制物的患者，推荐使用FVIII作为标准替代治疗。

对于存在高反应抑制物的患者，建议使用绕过抑制物并通过替代途径产生凝血酶的“旁路途径”药物（bypass agents），如活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）和重组活化因子VII（rFVIIa）。建议采用rFⅦa 90 μg/kg每2~4 h静脉注射1次，也可以270 μg/kg单次给药。临床上也采用aPCC 50~70 IU/kg每12~24 h给药1次，止血效果大致相同。在没有上述药物时，可以考虑使用PCC 50~100 IU·kg^-1·d^-1。

对单一旁路途径无效者，可采用aPCC与rFⅦa序贯疗法，即在12 h内1次aPCC与1~2次rFⅦa交替给药，每3~6 h 1次，给药剂量在单一旁路途径给药基础上根据患者情况调整。两种药物连用时应严密监测，以防止发生血栓。

表3. 存在凝血因子抑制物的血友病A患者发生急性出血的治疗

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03 存在凝血因子抑制物的血友病A的术前管理

建议所有血友病患者在手术或侵入性操作前进行凝血因子抑制物测定。对于低反应抑制物的患者，由于FVIII的半衰期较短，建议使用比通常更高剂量或更频繁给药的FVIII治疗。具有高反应抑制物的患者也可能需要使用旁路途径药物进行优化治疗。患者对单一药物的反应不佳时，可改为序贯治疗每3小时交替输注rFVIIa和aPCC。一旦用选定的方案止血后3~5天，可在1~3周内逐渐停药。

参考文献

1.Cho S, Perry AM, Cheng AM, Wang C, Rico JF. Advances in Hemophilia A Management. Adv Pediatr. 2022;69(1):133-147.

2.中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版)[J].中华血液学杂志,2018,39(10):793-799.

3.血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版） [J] . 中华血液学杂志,2017,38 (5): 364-370.