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发生中枢神经系统白血病（CNSL）是急性白血病（AL）治疗失败的原因之一，其发病率约为1.6%-7.3%。常规疗法（包括鞘内化疗、放疗和全身化疗）可使32%-94%的患者达到中枢神经系统缓解（CNSR）。但常规治疗无效或反复复发的CNSL患者缺乏标准治疗方案，且预后不佳。

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，已被广泛探索用于治疗急性髓系白血病（AML）和FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变患者。最近有研究显示，索拉非尼对无FLT3突变的患者也有效，包括AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。此外，在动物模型中已经证明索拉非尼能够穿过血脑屏障（BBB）。最近，有研究报道了1例中枢神经系统（CNS）复发的FLT3-ITD阴性AML患者应用索拉非尼单药治疗后病情改善。研究者进行的前瞻性和回顾性研究表明，索拉非尼联合常规疗法对出现髓外复发的FLT3-ITD AML患者，包括异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后出现CNSL的患者有效。基于此，研究者进行了一项开放标签、多中心II期临床试验，以评估索拉非尼联合常规疗法治疗AL和难治性CNSL患者的疗效和安全性。

研究方法

研究在中国5家医院（南方医科大学第一临床医院、中山大学孙逸仙纪念医院、广州市第一人民医院、深圳市人民医院、郴州市第一人民医院）进行。研究纳入18-65岁、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2、患有难治性CNSL的AL患者。将难治性CNSL定义为8周CNS定向治疗（鞘内化疗或放疗）后未达到CNSR，或达到CNSR后再次出现CNS复发。

研究排除慢性髓系白血病（CML）急变期、费城染色体阳性ALL、既往索拉非尼不耐受、不可控移植物抗宿主病（GVHD）、不可控感染、使用其他FLT3抑制剂治疗难治性CNSL的患者，以及研究者决定的其他不适合本试验的情况。

索拉非尼的初始剂量为400mg（口服，BID）。在出现≥3级的不良事件（AE）时，研究者可自主决定是否调整索拉非尼剂量，包括将剂量减少至200mg（BID/QD）或剂量中断。根据研究者判断和患者病情，患者接受常规CNS定向治疗（如放疗、鞘内化疗、全身化疗）联合索拉非尼治疗。血液学复发患者接受全身化疗。患者达到完全缓解（CR）时，进行索拉非尼维持治疗，连续服用12个月，直到出现复发或不可耐受的毒性。低危AML患者，包括急性早幼粒细胞白血病（APL），在达到CR后接受序贯化疗；中、高危AML和ALL患者在达到CR后序贯接受自体造血干细胞移植（ASCT）或allo-HSCT。对于接受造血干细胞移植（HSCT）的患者，索拉非尼在预处理方案前1周停用；在无禁忌症的情况下，HSCT后1个月重新给药，直到移植后12个月。移植后患有难治性CNSL患者，若无急性GVHD（aGVHD）且有可用的供者淋巴细胞，则应用索拉非尼联合化疗和供者淋巴细胞输注（DLI）。所有供者淋巴细胞均来自粒细胞集落刺激因子动员外周血干细胞。

研究的主要终点为治疗8周内的CR率。次要终点是8周内的总缓解率（ORR）、1年和2年的无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率以及AE。对于孤立性CNSL患者，CR指的是CNSR。将CNSR定义为达到CNS-1状态（无论白细胞计数如何，脑脊液中无白血病原始细胞），无神经症状进展，且在MRI/CT（先前阳性）中所有肿瘤表现完全消失。PR被定义为达到CNS-1状态，无神经症状进展，且在MRI/CT（先前阳性）中肿瘤表现消退至＜50%。将无缓解（NR）定义为不符合CR或PR标准的状态。

研究结果

患者基线特征：

从2017年1月至2020年2月，研究最终纳入26例患者（图1），中位年龄为34岁（范围为18-62岁）。其中AML患者20例（3例APL，17例非APL），ALL患者6例。

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图1

入组时，17例患者患有孤立性CNSL，7例为血液学复发，2例为非CNS髓外复发（球后组织，n=1；睾丸，n=1）。在最初诊断时，26例入组患者中有8例在骨髓（BM）中发现FLT3-ITD突变。在诊断难治性CNSL时，3例患者在BM和脑脊液（CSF）中均检测到FLT3-ITD突变。15例患者在最初诊断和诊断难治性CNSL时为FLT3-ITD阴性。患者特征如表1所示。

表1

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疗效分析：

在接受索拉非尼治疗后中位时间为1.4个月（范围，0.5-1.8个月）时，21例患者达到CR，2例达到PR，3例在治疗8周后仍为NR，并死于白血病进展。8周内患者的CR率和ORR分别为80.8%（95%CI，62.1%-91.5%）和88.5%（95%CI，71.0%-96.0%）。15例FLT3-ITD突变阴性的患者中，12例达到CR，1例达到PR，2例在治疗8周内为NR。

在17例孤立性CNSL患者中，15例达到CNSR，1例（No.24）达到PR，1例（No.17）治疗无效，进展为血液学复发，并死于白血病进展。7例血液学复发患者进行了全身化疗，其中4例达到CR，1例达到PR（No.3），2例NR患者（No.4和No.6）死于白血病进展。在接受索拉非尼联合放疗和全身化疗后，2例非CNS髓外复发的患者达到CR。治疗8周后，在14例诊断难治性CNSL时存在影像学异常的患者中，有11例异常消失，2例有所改善，1例无改善，部分患者MRI影像学变化见图2。

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图2

对于接受索拉非尼维持治疗的23例CR患者，索拉非尼维持治疗的中位持续时间为11.3个月（范围，4.2-18.6个月）。在统计分析（2021年6月30日）时，23例患者中有3例（13.0%）出现白血病复发，包括2例血液学复发（NO.5和NO.7，最终死于白血病进展），1例髓外（非CNS）复发（NO.10，达到CR并存活）。23例患者均未再次出现CNSL复发。

截至最后一次随访，20例患者存活，6例患者死亡（白血病进展，5例；慢性GVHD[cGVHD]，1例）。应用索拉非尼治疗后患者的中位EFS和中位OS分别为18.8个月（范围，4.4-49.9个月）和20.1个月（范围，5.7-49.9个月）。1年和2年的EFS率分别为80.8%和75.0%（图3A），OS率分别为84.6%和76.9%（图3B）。

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图3

安全性分析：

由于鞘内化疗、全身化疗和放疗可能导致细胞减少，本研究未分析血液学AE。在开始应用索拉非尼治疗中位时间16天（范围，4-96天）时，14例患者（53.8%）出现治疗相关AE，包括皮肤疾病（n=7）、cGVHD（n=3）、aGVHD（n=2）、腹泻（n=1）和肝酶异常（n=1；表1）。6例患者（23.1%）出现3/4级治疗相关AE，包括中度cGVHD（n=3）、3/4级aGVHD（n=2）以及3级皮疹（n=1）。8例患者因AE调整索拉非尼剂量，包括剂量减少4例、剂量中断3例和停药1例。通过调整索拉非尼剂量和对症治疗，AE得到控制。除1例应用索拉非尼和DLI后出现4级aGVHD的患者（No.8）外，其余25例患者再次接受索拉非尼治疗。16例应用索拉非尼400mg，每天2次；6例应用索拉非尼200mg，每天2次；3例应用索拉非尼200mg，每天1次。在治疗难治性CNSL期间，患者未出现治疗相关死亡。1例患者（No.1）在移植后接受索拉非尼维持治疗12个月，在停止治疗31.3个月后死于严重cGVHD。

研究结论

以上研究数据表明索拉非尼联合常规疗法对AL和难治性CNSL患者有效且安全。然而，本项研究是一项单臂试验，样本量较小，后续需开展大样本随机或队列研究进行进一步验证。

参考文献：

Chen X, Huang J, Xu N, et al. A phase 2 study of sorafenib combined with conventional therapies in refractory central nervous system leukemia. Cancer. 2022 Jun 1;128(11):2138-2147. doi: 10.1002/cncr.34182.