2023年11月27日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准nirogacestat用于需要全身治疗的成人进展性硬纤维瘤患者，这是第一个获FDA批准的硬纤维瘤治疗方案。该批准主要基于DeFi研究。

硬纤维瘤简介

硬纤维瘤，也称为侵袭性纤维瘤病，是一种局部浸润性、生长缓慢的罕见软组织肿瘤。硬纤维瘤由于无法转移，通常被认为是良性的，但该疾病存在恶变的可能性，会严重影响患者的身体机能，甚至导致患者死亡。

研究简介

DeFi研究是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，共纳入142例不适合手术且在筛选后12个月内发生疾病进展的硬纤维瘤患者。患者随机（1:1）分配接受每日口服2次150 mg nirogacestat或安慰剂治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。研究的主要疗效终点是根据RECIST v1.1确定的无进展生存期（PFS），由盲法独立中心审查评估或由研究者评估并经独立审查裁定，次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）等。

结果显示，nirogacestat组未达中位DFS（95%CI：NR-NR），安慰剂组的中位DFS为15.1个月（95%CI：8.4-NR），差异存在统计学意义（HR=0.29；95%CI：0.15-0.55，p≤0.001）。探索性分析显示，仅基于影像学评估的PFS HR为0.31（95%CI：0.16-0.62）。

nirogacestat组和安慰剂组的ORR分别为41%（95%CI：29.8%-53.8%）和8%（95%CI：3.1%-17.3%），差异同样存在统计学意义（p≤0.001）。此外，患者报告的最严重疼痛基线变化情况同样显示，nirogacestat组表现更佳。

安全性分析显示，最常见的不良反应包括腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。

推荐剂量

FDA推荐的用药剂量为：nirogacestat 150 mg（3粒50 mg的片剂）每日两次，随餐或空腹口服，直至疾病进展或毒性不可耐受。