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导读

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的自然史一般分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（非活动期）和再活动期。然而，许多慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者不符合上述分期的诊断标准，因此被归为“不确定期”，即“灰区”（grey zone，GZ）。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队联合苏州市第五人民医院朱传武教授团队发表在Aliment Pharmacol Ther（中科院分区：1区，影响因子：9.524）上的一项研究分析了GZ患者的肝组织学状态，结果显示：超过70%的GZ患者存在显著肝组织学损伤。研究结果提示乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性GZ患者和凝血酶原时间偏高的HBeAg阴性GZ患者建议进行抗病毒治疗。

研究方法

研究纳入1043例接受肝活检的CHB患者。根据2018年美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南确定CHB患者的免疫分期。将GZ患者分为以下4类：

• GZ-A：HBeAg阳性、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）正常且HBV DNA≤106 IU/mL；

• GZ-B：HBeAg阳性、ALT升高且HBV DNA≤2×104 IU/mL；

• GZ-C：HBeAg阴性、ALT正常且HBV DNA≥2×103 IU/mL；

• GZ-D：HBeAg阴性、ALT升高且HBV DNA≤2×103 IU/mL。

显著肝组织学损伤定义为存在显著肝脏炎症（≥G2）和/或肝纤维化（≥S2）。

研究结果

1. 不同HBeAg状态GZ患者的分布和临床特征

242例CHB患者（23.2%）处于“灰区”，其中45例（18.6%）为HBeAg阳性，197例（81.4%）为HBeAg阴性。约72.7%的GZ患者存在显著肝组织学损伤。HBeAg阳性GZ患者存在显著肝组织学损伤的比例显著高于HBeAg阴性GZ患者（91.1% vs. 68.5%，p=0.002）。

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图1 不同HBeAg状态的GZ患者肝组织学状态分布

2. 不同类别GZ患者的分布、临床特征和肝组织学特征

根据HBeAg状态、HBV DNA载量和ALT水平，将GZ患者进一步分为4类。其中，GZ-D患者（42.6%）比例最高，其次为GZ-C（38.8%）、GZ-A（10.3%）和GZ-B（8.3%）。在各类GZ患者中，GZ-B患者（100.0%）中存在显著肝组织学损伤的比例最高，其次为GZ-A（84.0%）、GZ-D（69.9%）和GZ-C（67.0%）。

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图2 不同类别GZ患者的肝组织学状态分布

3. GZ患者显著肝组织学损伤的相关危险因素

GZ-A和GZ-B患者存在显著肝组织学损伤的比例非常高，由于患者数量有限，本研究未分析GZ-A和GZ-B患者显著肝组织学损伤的危险因素。在GZ-C和GZ-D患者中，凝血酶原时间（PT）（OR 2.087，95%CI 1.302-3.344，p=0.002；OR 1.852，95%CI 1.267-2.709，p=0.001）是显著肝组织学损伤的独立危险因素。

4. GZ患者的管理流程

基于logistic回归分析结果，该研究建立了一项GZ患者的管理流程：（1）建议GZ-A和GZ-B的患者进行抗病毒治疗；（2）建议PT≥12.6s的GZ-C患者和PT≥12.4s的GZ-D患者进行抗病毒治疗，而建议PT<12.6s的GZ-C患者和PT<12.4s的GZ-D患者完善肝脏病理学检查，明确肝脏损伤的程度。

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图3 GZ患者的推荐管理流程

研究结论

大约1/4的CHB患者处于“灰区”，超过70%的GZ患者存在显著肝组织学损伤。研究结果表明，HBeAg阳性GZ患者和PT偏高的HBeAg阴性GZ患者需要进行抗病毒治疗，以降低不良事件的发生风险。本研究为临床医生更好地管理GZ患者提供了指导意见。然而，仍需要进行更多的研究以评估GZ患者抗病毒治疗的疗效和长期结局。

该研究由南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授团队和苏州市第五人民医院的朱传武教授团队共同完成。南京大学医学院附属鼓楼医院的严晓敏教授，王健、刘嘉城医生和苏州市第五人民医院的朱莉主任为该文的第一作者，南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授、黄睿副教授和苏州市第五人民医院的朱传武教授为该文的通讯作者。