与健康人群相比，慢性肾脏病（CKD）患者发生缺血性和出血性卒中的风险都较高。对混杂因素进行调整后，急性肾损伤（AKI）和CKD均与卒中发作和不良预后独立相关。那么，怎样的干预方式有助于减少CKD患者的卒中发作风险和改善不良预后呢？

2023年2月8日，NDT公布了来自法国的一篇综述，该综述分析了各阶段肾病患者的卒中风险，明确了手术和药物对CKD患者卒中的防治效果。值得注意的是，颈动脉内膜切除术、抗凝与溶栓以及钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）都能改善肾病患者的卒中发生风险或用于卒中发生后的治疗，但是需要仔细甄别患者，才能利大于弊。除此以外，还有2种潜在防治方式值得医生关注。

各阶段肾病患者的卒中风险¹

1.CKD

卒中是CKD患者心血管死亡的第三大原因。一些研究和Meta分析表明，估算的肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73㎡与卒中发生风险增加43%密切相关。除此以外，多项研究强调了肾功能恶化与卒中死亡率呈正相关。非CKD患者卒中后的死亡率为10%，而CKD患者卒中后的死亡率为30%，校正混杂因素后，CKD患者的死亡相对风险（aHR）为1.5~2.1。也有研究提示，CKD患者卒中后的长期死亡风险也有所增加。

英国的一项前瞻性研究发现，即便是肾功能轻度损伤，患者的卒中风险也有所增加。在校正年龄、糖尿病、高血压等混杂因素后，与血清肌酐＜116umol/L的患者相比，血清肌酐＞116umol/L患者卒中后的不良预后发生风险较高（aRR = 1.6；95% CI，1.1~2.1）。Shimizu等人的前瞻队列研究发现，在日本CKD患者中，不论男女，其出血性卒中发生风险都较高，且女性患者的出血性卒中发生风险高于男性患者。除了死亡，CKD患者发生卒中后，患者的认知障碍发生风险也增加，但CKD与认知障碍并无独立相关性。

2.ESKD

终末期肾脏病（ESKD）与卒中发病率上升和较差的预后相关。在一项纳入69371例ESKD的美国大型队列研究中，缺血性和出血性卒中的发病率分别为21.1/1000患者-年和4.7/1000患者-年，而全球发病率则分别为3.3/1000患者-年和0.5/1000患者-年。与CKD患者类似，ESKD患者发生缺血性或出血性卒中后，发生死亡的风险也比较高。即便校正混杂因素后，缺血性和出血性卒中相关死亡率也分别为17.9%和53.4%，比普通人群高出3倍。值得注意的是，抗凝治疗似乎不能降低ESKD患者的卒中风险。

3.肾移植受者与儿科患者

多项研究发现，与ESKD患者相比，肾移植受者发生缺血性和出血性卒中的风险会显著降低。一项研究发现，与倾向匹配的ESKD患者相比，在校正年龄、性别与合并症后，所有卒中的发生风险降低60%，缺血性和出血性卒中风险分别降低48%和72%。不过，在移植肾出现衰竭后，卒中的风险会显著升高。儿科肾病患者虽然罕见，但现有数据表明，与非CKD儿童人群相比，CKD儿童患者的卒中发生风险较高，且卒中与认知能力较差相关。

CKD患者卒中的风险因素¹

CKD患者卒中的风险因素可以分为2类，分别为传统风险因素和肾病患者特有的风险因素。传统风险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、心房颤动、主要动脉硬化/钙化；肾病患者特有的风险因素包括了急性肾损伤（AKI）、系统性炎症和神经炎症、血脑屏障功能障碍、尿毒症毒素积累、凝血和血栓平衡受损（图1）。虽然，CKD患者普遍具有卒中的传统风险因素，但不足以解释目前的临床现状，需结合肾病患者的特有风险因素进行分析。医生应该干预患者的传统与肾病患者特有的风险因素，如降压、减少AKI发生风险、降低尿毒症毒素的水平，从而达到预防卒中的目的。

图1 CKD患者发生卒中的风险因素

备注：AhR 为芳基烃受体。

现行防治方法¹

既然，大部分肾病患者有较高的卒中风险，除了通过干预风险因素外，还有3种现行的防治方法值得医生关注：①颈动脉内膜切除术；②抗凝治疗与溶栓；③SGLT-2i。

1.颈动脉内膜切除术

大动脉狭窄通常是由动脉粥样硬化引起的，是缺血性卒中的重要病因。值得注意的是，大动脉狭窄在中国的患病率高达47%。现有证据表明，CKD会增加颈动脉的硬度、直径、内-中膜厚度和弹性模量，进而使得CKD患者的大脑对血压更加敏感，容易出现与高血压相关心血管事件。在中老年人群中,CKD与颅动脉狭窄独立相关。即便是肾功正常的老年蛋白尿患者，其颈动脉内-中膜厚度也会增加。

在治疗方面，与颈动脉内膜切除术相比，他汀类药物改善颈动脉粥样硬化的效率似乎较低。然而，CKD患者在接受颈动脉内膜切除术后，也可能发生主要不良事件，且高于肾功能正常患者。Kalrin等人的研究表明，若仔细筛选CKD患者，那么颈动脉内膜切除术可以显著提升患者的无卒中生存率，尤其可改善有症状CKD患者的生存率。最近也有研究显示，对于ESKD患者而言，颈动脉内膜切除术和颈动脉支架置入术与患者死亡率增加4倍相关。因此，是否采用颈动脉内膜切除术与患者的肾功能、血管状况等个体情况密切相关，应谨慎筛选接受手术的患者，全方位地考虑风险收益比。

2.抗凝与溶栓

心脏栓塞是14%~30%缺血性卒中的病因，被称为心源性栓塞性卒中（CES）。在CKD患者中，CES则更为常见，占卒中的33%~38%。对年龄、高血压、糖尿病等混杂因素进行校正后，eGFR较低和蛋白尿均与CES相关。在普通人群中，CES的治疗方案为华法林抗凝治疗。然而，Kumar等人的研究表示，对于＞65岁的CKD患者而言，抗凝治疗也可能与缺血性卒中发生风险增加2.6倍相关。最近的一项Meta分析表明，在预防血栓栓塞事件方面，口服抗凝剂要优于法华林，且对于GFR＞15ml/min的CKD患者而言，口服抗凝剂的出血风险也小于华法林。然而，这并不适用于透析患者，因为抗凝治疗会增加患者的出血风险和不良结局。在CKD 4~5期患者中，抗凝治疗可否用于预防血栓栓塞依然是一个充满争议的话题。目前尚无证据表明此疗法对该人群的具体收益，但出血风险增加却不可避免。

此外，很少有研究专门调查CKD缺血性卒中患者对治疗的反应，即溶栓和取栓。目前，溶栓和取栓的证据不明，且存在一定的冲突。Agrawal等人的一项回顾性研究发现，在溶栓治疗3个月后，eGFR＜60ml/min/1.73㎡与eGFR＞60ml/min/1.73㎡患者的出血、死亡风险与功能预后方面未见显著差异，即CKD患者发生卒中后可进行溶栓和取栓治疗。但是，美国的一项纳入179710例缺血性卒中患者的研究发现，与非CKD患者相比，CKD患者接受静脉溶栓或血管取栓的可行性较低，且与预后较差相关。也有回顾性研究表明，肾功能受损是静脉溶栓3个月后不良预后的独立预测因素。这些研究表明，CKD患者溶栓后发生脑出血、残疾、神经系统损伤和死亡的风险可能较高。学者提示，溶栓和取栓或许不适用于所用CKD患者。

3.SGLT-2i

有趣的是，最近的一项Meta分析表明，对于CKD合并糖尿病患者而言，与安慰剂相比，SGLT-2i可降低32%的缺血性和出血性卒中风险，但对非CKD的糖尿病患者却无此功效。CREDENCE研究表明，卡格列净可显著降低CKD患者（eGFR 30~45ml/min/1.73㎡）的卒中发生风险（OR = 0.46；95% CI，0.24~0.87）。也有Meta分析表明，SGLT-2i 可降低所有eGFR＜45 ml/min/1.73㎡患者的卒中风险。DAPA-CKD研究发现，达格列净可降低CKD患者的心血管事件的发生风险，但没有对卒中风险进行专门评估。除了有利于心血管外，SGLT-2i也可以减少患者的蛋白尿水平，有益于患者的肾功能。

卒中后的潜在治疗方式

关于肾功能下降对卒中预后影响的研究非常少，但有临床前研究表明二甲双胍可能可以预防CKD小鼠的卒中损伤。与非CKD小鼠相比，CKD小鼠在卒中后脑梗死体积较大，神经损伤较多，神经元凋亡增加。而二甲双胍可以减少CKD小鼠缺血后脑梗死体积、神经损伤程度和神经元凋亡。值得注意的是，若CKD小鼠合并糖尿病，则神经预后更佳¹。

除了二甲双胍，降低尿毒症毒素水平也可防治CKD患者的卒中。以硫酸吲哚基（IS）为例，它具有内皮毒性。一项研究发现，在CKD患者中，AST-120（本质为活性炭，可作为尿毒症毒素口服吸附剂）可降低患者3年和5年的卒中风险，分别降低10%和26%¹。然而，AST-120也可以非特异性吸附肠道内物质，因此并未在欧盟和美国上市，仅在日本销售²。

总的来说，CKD患者发生卒中的风险高于健康人群，且预后不佳。除了干预风险因素外，现有3种方式可以防治CKD患者的卒中，它们分别为：①颈动脉内膜切除术，②抗凝治疗与溶栓，③SGLT-2i。除此以外，二甲双胍和AST-120或许是CKD卒中的潜在防治方法，值得大家关注。

参考文献：

1. Bobot M, Suissa L, Hak JF, et al. Kidney disease and stroke: epidemiology and potential mechanisms of susceptibility. Nephrol Dial Transplant. 2023 Feb 8:gfad029.

2. Ravid JD, Kamel MH, Chitalia VC. Uraemic solutes as therapeutic targets in CKD-associated cardiovascular disease. Nat Rev Nephrol. 2021 Jun; 17(6): 402-416.