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以靶向程序性死亡［蛋白］-1（PD-1）或程序性死亡［蛋白］配体-1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的治疗已成为了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段之一。尽管PD-L1表达是并不是一种完美的生物标志物，但它是目前决定NSCLC一线免疫治疗选择的关键性因素。本文梳理了当前晚期NSCLC免疫治疗的现状。

一线免疫单药

1、PD-1抑制剂

KEYNOTE-024研究显示，在PD-L1表达≥50％且ALK或EGFR阴性的晚期NSCLC患者中，与铂类化疗相比，PD-1抑制剂帕博利珠单抗无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显延长，不良事件（AE）更少。

EMPOWER-Lung 1 研究同样显示，在PD-L1表达 ≥ 50% 的晚期 NSCLC 患者中，PD-1抑制剂cemiplimab 对比铂类化疗PFS 和 OS明显延长。

2、PD-L1抑制剂

II期BIRCH研究证明PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1选择的晚期 NSCLC有效且耐受性良好，中位OS达到了23.5个月[TC3亚组（PD-L1≥50%）或IC3亚组（PD-L1≥10%）为26.9个月），优于既往一线化疗OS数据。

IMpower 110研究显示，无论组织学类型如何，在高 PD-L1 表达的 NSCLC 患者中，阿替利珠单抗对比铂类化疗OS明显延长。

一线免疫联合

1、非鳞状NSCLC

KEYNOTE 189研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗一线治疗非鳞状且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者PFS和OS均有显著获益，且PD-L1表达≥50% 的患者获益最多。

IMpower132研究显示，与单纯化疗相比，阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗非鳞状NSCLC显著延长PFS 2.5个月，联合组在OS上有近4个月的临床获益。

IMpower150研究显示，无论PD-L1表达和EGFR/ALK基因突变状态如何，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞状转移性NSCLC患者PFS和OS均得到显著改善。

IMpower130研究显示，阿替利珠单抗联合化疗相比于单纯化疗一线治疗非鳞状NSCLC可显著延长患者的PFS和OS。PD-L1表达越高，PFS越好。

此外，基于CAMEL研究、ORIENT-11研究及RATIONALE 304研究，我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗联合培美曲塞和卡铂均已被国家药品监督管理局（NMPA）批准适用于EGFR/ALK阴性的晚期非鳞癌NSCLC的一线治疗。

2、鳞状NSCLC

KEYNOTE-407研究显示，与安慰剂联合化疗（卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC可显著延长OS和PFS。所有PD-L1水平的人群均能观察到获益，PD-L1≥50% 的患者死亡风险降低最多。

IMpower131研究显示，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者PFS较对照组显著提升，但OS两组无明显差异。PD-L1表达越高，患者获益越大。

基于CameL-sq/ RATIONALE 307研究，NMPA批准PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗/替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂用于EGFR/ALK阴性的不可切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。基于ORIENT-12研究，NMPA批准信迪利单抗联合吉西他滨和铂类药物用于EGFR/ALK阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。

此外，基于AK105-302研究，CSCO指南还推荐派安普利单抗联合紫杉醇和卡铂用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，该适应证目前正在申请NMPA批准中。基于CHOICE-01研究，NMPA已受理了特瑞普利单抗联合培美曲塞/紫杉醇和卡铂用于EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状/鳞状NSCLC的一线治疗新适应证上市申请。

3、非鳞状&鳞状NSCLC

CheckMate 9LA研究显示，双免疫（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）联合两周期化疗对比标准单独化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者OS显著延长，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何均可获益，并且在早期已经展现出了持续的生存获益趋势。

此外，基于GEMSTONE-302研究，NMPA批准PD-L1抑制剂舒格利单抗联合培美曲塞/紫杉醇和卡铂用于EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状/鳞状NSCLC的一线治疗。

PD-L1表达≥50%患者的治疗

对于PD-L1≥50%的NSCLC患者，从目前的循证医学证据来看，是最能从免疫治疗中获益的人群。那在临床实践中，这部分患者应选择免疫单药还是联合治疗?

2022年ASCO会议上的一项汇总分析纳入了来自 12 项随机对照试验的数据，比较了抗 PD-(L)1 方案 ± 化疗用于PD-L1≥50%的晚期 NSCLC 患者一线治疗的疗效。结果显示，联合治疗组(N=455) 和单药组 (N=1,298) 的中位OS分别为25.0个月和20.9个月；中位 PFS 分别为 9.6 个月和 7.1 个月；联合治疗组的 ORR 高于单药组（61% vs 43%）但是对于≥75 岁的患者，免疫联合治疗对比单药疗效并未提高。此外，对于PD-L1 表达为 1-49% 的 NSCLC 患者，研究显示，免疫单药治疗在第一年观察到了更高的死亡率。

CITYSCAPE研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，比较了TIGIT单抗tiragolumab联合或不联合阿替利珠单抗一线治疗EGFR/ALK阴性且PD-L1≥1%的不可手术切除的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，双免疫联合治疗较单药可显著延长患者的PFS（5.6个月 vs 3.9个月；HR=0.62，95% CI：0.42 ~ 0.91）和OS（23.2个月 vs 14.5个月；HR=0.69，95% CI：0.44 ~ 1.07）。探索性分析发现，双免疫联合治疗获益人群主要为PD-L1≥50%的患者（PFS：16.6个月 vs 4.1个月；HR=0.29，95% CI：0.15 ~ 0.53；OS：NR vs 12.8个月；HR=0.23，95% CI：0.10 ~ 0.53），而PD-L1 1% ~ 49%的患者从双免疫联合治疗中获益并不明显。

PD-L1表达＜1%患者的治疗

KEYNOTE-189研究4年随访结果显示，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗都可以带来生存获益。其中，PD-L1<1%的患者，联合治疗组对比化疗组的3年OS率分别为23.3%和5.3%；联合治疗组死亡风险降低48%，疾病进展或死亡风险降低32%。

IMpower 132研究OS结果显示，对于PD-L1＜1%的患者，阿替利珠单抗联合化疗同样优于单独化疗，联合组OS为15.9个月，ORR达到44%，对照组为10.5个月，ORR达到为44%。

IMpower150研究结果显示，对于PD-L1<1%的患者，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂四药联合方案一线治疗非鳞NSCLC患者OS得到改善（16.9个月 vs 14.1个月，HR 0.90）。但是阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇的三药联合方案对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇在PD-L1阴性的人群中OS结果未表现出明显差异。

CheckMate 227研究5年生存结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗表现出长期持久的获益。在PD-L1≥1%的人群中5年OS率分别为24% vs. 14%，在PD-L1＜1%的人群中5年OS率分别为19% vs. 7%。

CheckMate 9LA 研究3年结果更新数据显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及2周期化疗对比化疗持续改善一线NSCLC患者总生存：中位OS 17.7 vs 9.8 (PD-L1＜1%)，降低死亡风险33%；中位OS 15.8 vs 10.9 (PD-L1≥1%)，降低死亡风险26%。

总而言之，免疫联合治疗是NSCLC一线标准治疗，无论PD-L1表达如何。抗CTLA-4单抗未来在 PD-L1<1% 的人群中是重要的探索方向，仍然需要继续寻找更有效的联合治疗策略。

参考文献：

1. 苏春霞，周彩存 . 晚期非小细胞肺癌免疫治疗现状及未来方向［J］. 中国癌症杂志, 2022, 32 (6): 478-486.

2. First-Line Choice in PD-L1 Negative Patients.2022WCLC.

3. First-Line Choice in PD-L1 Positive Patients.2022WCLC.