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对于新诊断急性髓系白血病（AML）患者，如果患者表现出足够的药物耐受性，推荐强化诱导和巩固化疗。对于不适合接受强化化疗的患者可选择去甲基化药物（HMA），如阿扎胞苷和地西他滨。多项研究已经确立了维奈克拉联合HMA可作为不适合强化化疗的新标准治疗。AML由白血病干细胞（LSC）驱动，LSC在启动和维持恶性肿瘤中起到关键作用。LSC具有自我更新的能力，它们的持续存在被认为是AML复发的主要原因。与分化程度更高的AML母细胞相比，LSC对常规化疗具有更强的耐药性，在不影响正常造血的情况下选择性清除LSC具有挑战性。CD70是一种肿瘤坏死因子受体配体，由于其在LSC和AML母细胞中一致表达，因此是一个非常有前景的靶点。Cusatuzumab（ARGX-110）是一种高亲和力的抗CD70单克隆抗体，可阻断CD70/CD27信号传导，抑制LSC增殖，减少白血病母细胞，阻断调节性T细胞存活（阻止肿瘤免疫逃逸），并恢复正常的髓细胞分化。HMA治疗可上调新诊断AML患者LSC中CD70的表达，与单独阻断CD70相比，抗CD70和HMA联合治疗可在更大程度上协同降低LSC。因此，来自瑞士的研究者开展了Cusatuzumab与HMA的联合方案研究。

研究方法

一项开放标签、多中心、非随机、剂量递增（I期）和扩展（II期）的研究。患者纳入标准：年龄>18岁、新诊断AML、不适合强化化疗、预期寿命≥3个月、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-2分。

剂量递增阶段分为4个剂量水平（1、3、10、20 mg/kg）队列，每个队列的患者在第-14天接受Cusatuzumab单药静脉（IV）输注，随后接受联合治疗：在第3天和第17天IV Cusatuzumab联合第1-7天皮下注射或IV阿扎胞苷75 mg/m2，每28天1次。

在剂量递增阶段，主要终点为各剂量水平Cusatuzumab联合标准剂量阿扎胞苷的剂量限制毒性（DLT）发生率。在剂量扩展阶段，主要终点为总缓解率（ORR）。次要终点为治疗相关不良事件（TEAE）、持续缓解时间（DOR）、总生存期（OS）和30/60天的死亡率。

研究结果

2017年1月-2019年2月，在瑞士、法国和意大利的8个研究中心纳入了38例患者，患者接受I期剂量递增（n=12）或II期剂量扩展（n=26）治疗。推荐II期剂量（RP2D）为10 mg/kg。未观察到DLT，未达到最大耐受剂量。患者中位年龄为75岁（范围：59-90岁），50%的患者为女性，基线人口统计学和疾病特征见表1。

表1

在全分析集中（2个研究阶段合并），19/38例患者达到客观缓解，ORR为50%（95%CI：33.4-66.6）。所有缓解患者均达到完全缓解（CR）或完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）（无部分缓解或形态学无白血病状态），其中14例（36.8%）患者为CR，5例（13.2%）为CRi。在II期阶段，8/26例患者在10 mg/kg的剂量水平下产生治疗缓解（ORR：30.8%；95%CI：14.3-51.8），其中5例（19.2%）为CR，3例（11.5%）为CRi。在19例CR/CRi的最佳缓解患者中，6例（31.6%）患者为微小残留病（MRD）阴性（表2，图1）。在全分析集中，I期和II期接受RP2D剂量水平（Cusatuzumab 10 mg/kg）治疗，11/29（37.9%）达到了客观缓解。

表2

图1

对于整个分析集，中位随访时间为10.6个月（范围：0.3-38.2），中位首次缓解时间为3.2个月（范围：0.5-12.4），中位首次缓解持续时间为4.5个月（范围：0.02-33.7）。中位OS为11.5个月（95%CI：7.3-17.1），12个月的OS率为49%。24例患者（63.2%）不依赖红细胞（RBC）和血小板（PLT）输注。24例（63.2%）患者实现了红细胞独立输血，29例（76.3%）患者实现了血小板独立输血。RBC/PLT独立的中位持续时间为13.0个月（范围：2.0-37.9）。

研究治疗的中位持续时间为5.8个月（范围：0-37.9），中位治疗周期为6个周期（范围：1-40）。38例患者均发生过≥1次TEAE，且均发生了≥3级TEAE。最常见的TEAE为发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少症（各15例，39.5%）。32例患者（84.2%）发生了严重的TEAE（表3）。

表3

研究结论

研究结果显示，Cusatuzumab联合阿扎胞苷具有良好的耐受性，并且可能对既往未经治疗、不适合接受强化化疗的AML患者有效。目前研究仍在进行，以确定Cusatuzumab （10 vs 20 mg/kg）联合阿扎胞苷的最佳剂量水平，并评估Cusatuzumab与维奈克拉联合或不联合阿扎胞苷的可行性。