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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全世界最常见的慢性肝病【1】，通常与肥胖和胰岛素抵抗（IR）密切相关。流行病学分析，2016-2030年间中国将会是NAFLD患病人数增长最快的国家，人口老龄化相关的肝脏死亡率将增加约一倍【2】。然而，NAFLD的发病机制十分复杂，其中IR在其发展过程中发挥关键作用【3】。胰岛素在肝脏中的生理功能是抑制糖异生和促进脂合成。在IR状态下，胰岛素信号通路受损，糖异生不再被抑制，肝脂沉积却能继续增加。这一现象的调控机制至今仍未被完全解释。

Smith团队的研究报道，在人肝脏中脂肪酸从头合成（DNL）的水平与胰岛素敏感性呈负相关，但血糖水平与血清胰岛素浓度正相关。在IR动物模型中，敲除胰岛素受体可以降低DNL的关键转录因子（SREBP1c）的表达。这些结果表明，肝脏胰岛素信号在IR状态下胰岛素诱导肝脏过度的DNL不可或缺【4,5】。因此，揭示IR状态下肝脏DNL持续增加的分子机制，将为NAFLD的预防和治疗提供了新的潜在干预靶点和治疗策略。

山东第一医科大学附属省立医院的赵家军教授团队长期致力于肝脏脂代谢研究，揭示了“下丘脑-垂体-非经典靶腺轴”激素在NAFLD发生发展中的作用【6-8】，探索了肥胖、代谢异常与多种疾病风险的关系及机制【9-12】。

2023年9月21日，赵家军教授团队在Nature Metabolism上发表了文章Upregulation of WDR6 Drives Hepatic de novo Lipogenesis in Insulin Resistance in Mice，该项研究揭示了在IR状态下，WDR6介导胰岛素促进肝脏脂质合成的新机制，并筛选天然小分子化合物，为预防和治疗NAFLD提供了新的潜在治疗靶点和策略。

在这项研究中，研究人员发现一个新的调控代谢的蛋白质分子——WDR6，其表达水平在胰岛素抵抗状态下与肝脂含量呈正相关。进一步在动物水平上发现，WDR6肝脏特异性敲除可显著缓解胰岛素抵抗导致的肝脂沉积。通过转录组学、定量磷酸化组学等多组学联合分析，鉴定到一个WDR6的结合蛋白——磷酸酶PP1的β催化亚基（PPP1CB）及其新的磷酸化位点Thr316。在胰岛素抵抗状态下，WDR6降低PPP1CB-Thr316磷酸化，介导胰岛素促进FASN转录和甘油三酯的合成，从而导致肝脂沉积。

更为重要的是，研究人员筛选并鉴定了抑制WDR6与PPP1CB结合的天然小分子，可以有效改善胰岛素抵抗引起的肝脂沉积并缓解疾病进展，为NAFLD的预防和治疗提供了新的潜在干预靶点和策略。

姚振宇医师和宫颖博士为本文共同第一作者，高聆教授、薄涛副研究员和赵家军教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00896-7

参考文献

1 Cotter, T. G. & Rinella, M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease. Gastroenterology 158, 1851-1864, doi:10.1053/j.gastro.2020.01.052 (2020).

2 Estes, C. et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol 69, 896-904, doi:10.1016/j.jhep.2018.05.036 (2018).

3 Gurzov, E. N. et al. Hepatic oxidative stress promotes insulin-STAT-5 signaling and obesity by inactivating protein tyrosine phosphatase N2. Cell Metab 20, 85-102, doi:10.1016/j.cmet.2014.05.011 (2014).

4 Hong, S. H. & Choi, K. M. Sarcopenic Obesity, Insulin Resistance, and Their Implications in Cardiovascular and Metabolic Consequences. Int J Mol Sci 21, doi:10.3390/ijms21020494 (2020).

5 Haas, J. T. et al. Hepatic insulin signaling is required for obesity-dependent expression of SREBP-1c mRNA but not for feeding-dependent expression. Cell Metab 15, 873-884, doi:10.1016/j.cmet.2012.05.002 (2012).

6 Yan, F. et al. Thyrotropin increases hepatic triglyceride content through upregulation of SREBP-1c activity. J Hepatol 61, 1358-1364, doi:10.1016/j.jhep.2014.06.037 (2014).

7 Guo, Y. et al. Blocking FSH inhibits hepatic cholesterol biosynthesis and reduces serum cholesterol. Cell Res 29, 151-166, doi:10.1038/s41422-018-0123-6 (2019).

8 Wang, X. et al. Cyclophilin D deficiency attenuates mitochondrial perturbation and ameliorates hepatic steatosis. Hepatology 68, 62-77, doi:10.1002/hep.29788 (2018).

9 Fan, X. et al. The effects of obesity and metabolic abnormalities on severe COVID-19-related outcomes after vaccination: A population-based study. Cell Metab 35, 585-600 e585, doi:10.1016/j.cmet.2023.02.016 (2023).

10 Yuan, Z. et al. Association between metabolic overweight/obesity phenotypes and readmission risk in patients with lung cancer: A retrospective cohort study. EClinicalMedicine 51, 101577, doi:10.1016/j.eclinm.2022.101577 (2022).

11 Zhong, F. et al. Association of longitudinal changes in serum lipids with the natural history of subclinical hypothyroidism: A retrospective cohort study using data from the REACTION study. EClinicalMedicine 53, 101629, doi:10.1016/j.eclinm.2022.101629 (2022).

12 Cheng, Y. et al. Metabolic obesity phenotypes: a friend or foe of digestive polyps?-An observational study based on National Inpatient Database. Metabolism 132, 155201, doi:10.1016/j.metabol.2022.155201 (2022).

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