骨髓纤维化（MF）是以髓系增生为特征的造血干细胞克隆性疾病，患者常有贫血、脾肿大和髓外造血等表现，可向急性白血病转化，预后差，病死率高。MF的治疗一直缺乏有效药物，直到针对其发病机制JAK-STAT信号通路的异常激活而研发的JAK抑制剂靶向药物芦可替尼的出现，患者生存才得以改善。但是对于很多中国患者，芦可替尼价格昂贵，并存在如贫血等一些严重副作用，限制了其在临床的广泛使用。

目前，我国自主研发的第二代JAK抑制剂盐酸杰克替尼片已完成了临床前和健康志愿者中的I期临床研究，骨髓纤维化患者中的II期临床试验也已经入组过半。杰克替尼片在中高危MF治疗中已初步显示出较为突出的缩脾和改善贫血的治疗作用。2019年9月18日-22日中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，医脉通邀请CSCO监事会新任监事长、哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授为大家解读MF治疗现状和JAK抑制剂研发新进展。

马军教授

主任医师，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟主委

中华医学会血液学分会常委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会肿瘤分会副会长

CSCO抗淋巴瘤联盟前任主委

医脉通：全球血液和淋巴系统肿瘤的小分子靶向药物的研发源于何时？

马军教授：血液淋巴瘤药物研发引领着全球肿瘤药物研发进展，因为第一个靶向治疗药物是1997年于美国上市的利妥昔单抗，随后又出现了酪氨酸激酶小分子抑制剂伊马替尼，两者共同开创了慢性髓性白血病像高血压、糖尿病一样的慢性疾病管理模式。

医脉通：小分子靶向药物治疗MF的研发情况如何?

马军教授：MF是严重的骨髓增殖性疾病，既往缺乏有效的治疗手段，异基因造血干细胞移植是唯一具有治愈潜力的方法。对于年轻的MF患者，我们往往会进行异基因造血干细胞移植，但是老年患者失去了移植的机会，因此，国外非常重视骨髓增殖性肿瘤的突变基因和生物标志物的研究，早在20年前就已经发现MF患者在JAK2通路上出现异常。

MF患者由于JAK-STAT信号传导系统的异常，导致凋亡的停止，造成了骨髓增生，患者出现肝脾肿大，末梢血中可见幼红细胞和泪滴样红细胞，骨髓出现纤维化，不造血，从而导致非常严重的肿瘤性疾病。针对JAK2基因突变位点，是美国科学家和药物学家首先研发了JAK2的抑制剂，目前全球仅有两款JAK抑制剂类药物，芦可替尼和Fedratinib分别于2011年和2019年被美国FDA批准用于治疗MF。

医脉通：国内MF治疗现状如何？

马军教授：我国目前只有芦可替尼于2017年获得国家药品监督管理总局批准。对于年轻的MF患者，我们通常先使用芦可替尼治疗，然后进行异基因造血干细胞移植。既往没有JAK2抑制剂时，80%的脾肿大患者在异基因移植后会复发，而现在采用芦可替尼治疗，在脾缩小以后再做移植，可以明显改善患者预后。

医脉通：芦可替尼临床应用还有哪些不足？

马军教授：MF不是单一的JAK2基因导致的疾病，芦可替尼作为第一代JAK2抑制剂，可以缩小脾脏，缓解症状，并不能使患者的造血功能恢复，而且还有严重贫血、血小板减少等副作用，使很多病人因副作用而停药。另外芦可替尼容易出现耐药，对于这种需要终身服用的小分子药物，一旦出现耐药，后果就很严重。因此，急需寻找第二代、甚至第三代药物、或者新型JAK抑制剂类药物。

此外，由于芦可替尼价格昂贵，患者每个月需要花费8000左右的费用，且需要长期用药，因此限制了其广泛使用。目前，国内有经济条件获得该药的治疗病人仍非常少，因此，仍急需更多质优、效佳和患者可负担的自主创新药。

医脉通：自主研发JAK2抑制剂是否有难点？我国自主研发药物的进展如何？

马军教授：芦可替尼还在专利保护期内，目前国内还不能仿制上市。另外，和肿瘤药物研发不同，MF治疗的JAK2类抑制剂药物需要更高的安全性。因此，MF治疗领域药物成功上市较少。幸运的是，国内正在研发的新型JAK抑制剂杰克替尼正在开展2期临床试验。

临床前研究和早期临床研究表明，杰克替尼具有抑制JAK1、JAK2和JAK3的作用，在MF治疗中已显示出突出的治疗效果和改善贫血的潜力。在126例健康志愿者中进行的剂量递增试验中，杰克替尼片显示出良好的安全性和剂量相关性；杰克替尼片治疗中高危MF患者的安全性和有效性的多中心Ⅱ期临床试验目前正在国内开展，初步疗效结果显著，试验中杰克替尼显示了良好的缩小脾脏效果。重要的是治疗过程中患者的贫血及血小板减少发生率均很低，与已上市的药物相比，安全性优势是其一个特点。

医脉通：我国自主研发JAK2抑制剂对于MF治疗有多大的意义？

马军教授：国产创新药物将会具有非常大的价格优势，如果能进入医保，将进一步减轻患者的经济压力，那么国内的MF、血小板增多症或红细胞增多症患者继发MF患者都可以用上这个药物。

医脉通：杰克替尼这类创新药物有无可能进入审批快速通道，尽早进入临床应用？

马军教授：按照国家规定，对于罕见恶性疾病，新药具有突出的疗效和优势，可以被有条件批准上市，来满足病人的迫切需求。在我国当前MF治疗的巨大需求未被满足的情况下，杰克替尼作为我国自主研发的创新药物，应该有望进入有条件批准审批通道。希望其能在国内尽快上市，让更多患者及早获益。

医脉通：近年来，多个国内创新型制药企业推出了自主研发的药品，尤其是在生物制药领域。这些企业的崛起对我国医疗工业的发展以及临床医疗有何意义？

马军教授：我国是仿制药大国，过去国内的制药企业一直以仿制为主，但缺乏核心技术，缺乏核心竞争力。但近年来，在国家接连出台多项鼓励药物创新研发的政策，为我国制药企业转型带来了巨大的推动力。在这些政策的支持下，创新型化学药物和生物医药产业迅速崛起，快速发展，而国内传统医药企业也开始探索自主创新研发之路。

研发杰克替尼的苏州泽璟制药就是一个很好的正在从这些政策中获得“红利”的例子。借助这些有利政策，他们专注于精准小分子药物研发和复杂重组蛋白生物新药的研发，这两类药物都属于当下在全球最前沿的研发方向。而泽璟开发了自己的核心技术平台，这就是他们与外资药企竞争的硬实力。

我们希望更多的国内创新型制药企业能像泽璟这样抓住契机，坚持创新，勇于创新，这样国内的制药产业就可以形成对全球大的制药企业的有力竞争，打破进口药物在技术和价格上垄断，让医生有更多的选择，也让更多的好药创新药惠及中国百姓。

医脉通：国内创新型制药企业的研发如何差异化？未来的发展之路如何走？

马军教授：国内创新制药企业必须聚焦开发有中国特色的疾病的治疗药物，比如苏州泽璟制药研发的治疗晚期肝细胞癌的多纳非尼即将完成III期临床研究，如果结果是阳性，那它将成为首个中国“创造”的一线治疗肝细胞癌的多靶点小分子抗肿瘤药物。这是一个了不起的成就，因为在过去十多年很多全球的大制药企业的十多个肝细胞癌药物的研发都不幸折戟，而如果我们国内企业能做出新药来，说明我国的创新药研发已经上了一个台阶了。

而且多纳非尼还在开展治疗难治型碘抵抗甲状腺癌，早期研究结果显示也很有潜力，可以与进口药一比高下。

另外，泽璟也在利用他们的开发平台研发针对ALK突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC)的新一代药物奥卡替尼，以解决NSCLC发生脑转移以及使用第一代、第二代ALK抑制剂后出现的耐药问题。

耐药问题，肺癌肿瘤脑转移问题，肝癌一线治疗仍缺少安全有效药物的问题，这些都是当前国内最迫切需要解决的医疗问题，而且不但是中国，全世界也面临这样的问题。所以在选择创新药物研发方向上，也要寻找正确的切入点，一定要专注在存在重大未被满足需求的治疗领域的药物研发。

最后，一直以来都是我们国家在引进欧美药物，而现在随着国内创新制药行业的进步，我们不仅要让中国人能用上安全高效的国产创新药物，同时也要面向世界，走出中国，让欧美患者，比如MF患者、肝细胞癌患者或者晚期肺癌患者也能用上来自中国的创新药物，我相信这一天会很快到来。

泽璟制药是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型化学及生物新药研发企业，

致力于研发和生产具有全球自主知识产权、安全、有效、患者可负担的创新药物。