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CAR-T细胞疗法的出现改变了复发和/或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗格局，延长了患者的生存期。但是，部分患者的缓解持久性有限，仍会出现疾病进展，且会出现可能致命的毒性，即细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

虽然某些临床因素（包括肿瘤负荷、体能状态和合并症指标）与CAR-T疗法的疗效相关，但迄今尚未开发出经过验证的预后预测模型。累积疾病评分量表（CIRS量表；共14个疾病系统，每个系统疾病严重程度均分5级，评分0-4分）可以预测慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的结局。在一项回顾性多中心研究¹中，发现高CIRS评分（≥7）与接受CAR-T治疗的DLBCL患者的总生存期（OS）更差有关。然而，在这项缺乏验证数据集的小型研究中，没有探讨各种合并症的相对重要性。确定疾病进展、毒性发生和死亡风险高的患者会为治疗决策提供重要价值。

“Severe4”可预测计划接受CAR-T治疗的DLBCL患者的不良结局

Shouse等人开展了一项大型、真实世界回顾性研究²，在美国9个学术中心确定了577例计划接受CAR-T治疗（接受了白细胞单采）的R/R LBCL患者，形成学习队列（LC），对OS和无进展生存期（PFS）构建随机生存森林模型，以确定最具影响力的CIRS器官系统和严重程度等级。随后在MD安德森癌症中心的验证队列（VC；与LC相同的纳入标准）中进行验证。LC纳入577例患者，VC纳入218例患者，患者特征见表1。

表1 患者特征

研究者试图确定与生存最密切相关的CIRS指标，发现呼吸系统、上消化道（GI）、肾脏和肝脏系统的高CIRS评分（≥3）（被定义为“Severe4”，代表这4个CIRS器官系统中任何一种存在严重合并症）对PFS和OS的影响最大。Severe4见于LC中9%的患者，控制其他预后因素（既往治疗线数、东部肿瘤协作组体能状态评分、BCL-6易位和分子亚型）后，发现Severe4与较差的PFS（HR=2.15；95%CI，1.54-2.99；P<0.001）和OS（HR=1.94；95% CI，1.35-2.78；P<0.001；图1A-B）独立相关。Severe4见于VC中16%的患者，重要的是，在这组患者中，Severe4仍然与较差的PFS（HR=1.85；95%CI，1.24-2.76；P=0.003）和OS（HR=1.70；95% CI，1.09-2.66；P=0.019）独立相关。

图1 Severe4指数预测接受CAR-T患者的不良预后。（A、B）所有患者，（C、D）不包括接受CAR-T前死亡的患者

Severe4也是LC中≥3级CRS的重要预测因子，同时在VC中保持了这一趋势。尽管Severe4与≥3级ICANS风险增加无显著相关性（OR=1.39；P=0.331），但CIRS评分≥7分与ICANS风险增加相关（单变量OR=2.60；P<0.001；多变量OR=2.21；P=0.001）。

图2 Severe4标准³

2022年Jacobson等人的研究⁴发现类似的关联，中度至重度肺部疾病与较低的ORR相关（OR=0.75；95%CI，0.57-1.00），而中度至重度肝病与较差的DOR（HR=2.63；95%CI，1.30-5.32）、OS（HR=2.69；95%CI，1.72-4.20）和PFS（HR=2.38；95%CI，1.50-3.79）相关，这进一步支持了Shouse等人的研究结果。

“Severe4”目前的局限性和引发的思考

Qualls和Jacobson教授在对Shouse等人研究的评述³中表示，Severe4是评估CAR-T治疗候选患者的预后一个有价值且方便的工具，但同时也提出了三方面的问题。

第一，尽管具有Severe4特征的患者结局可能较差，但目前尚不清楚对于这些患者，替代疗法是否优于CAR-T疗法。约20%-25%的Severe4患者仍可达到长期PFS，目前尚无可优于这些预后的明确替代疗法。因此，这一指标可能具有预后意义，但目前可能无法改变治疗模式。

第二，在本研究中，所有患者均在三线及以上接受CAR-T治疗。ZUMA-7和TRANSFORM研究表明，在一线治疗后的难治性疾病或早期复发患者中，与挽救性化疗和移植相比，CAR-T治疗后无事件生存获益，现在推荐二线CAR-T治疗用于这些患者。虽然Severe4特征似乎在二线治疗中具有预后意义，但目前尚无支持这一观点的数据。此外，学习队列和验证队列中分别有71%和97%的患者接受了axicabtagene ciloleucel治疗，我们需要开展进一步研究来评估Severe4在lisocabtagene maraleucel和tisagenlecleucel中的价值，以确保这些发现可以推广到这些疗法。

第三，除了PFS和OS，一个重要的探索是预测CAR-T治疗相关毒性的能力，特别是CRS、ICANS和长期血细胞减少。由Shouse等人开发的Severe4模型被设计和优化用于预测PFS和OS，但不一定可用于预测毒性。在学习队列中，Severe4与重度（≥3级）CRS独立相关，而与ICANS无关；虽然在验证队列中，患者发生重度CRS的风险较高，但在多变量分析中，这一差异未达到统计学意义。另一项指标（累积CIRS评分≥7分）确实预测了ICANS。CIRS≥7涉及所有14个器官系统，包括神经、精神、心脏和血管合并症，这些合并症可能与ICANS或CRS的相关性更大。有可能通过使用类似的分析方法并优化毒性预测因素，从而指导在治疗期间采取预防措施以减轻毒性。

小结

Shouse等开发了一种工具可方便地用于确定CAR-T治疗后可能预后显著较差的受者。这一指标使用了规模较大的CAR-T预后研究队列，并在另一个大型队列中验证了这个发现。Severe4可预测CAR-T疗法候选患者的预后。虽然这可能不会改变目前的治疗策略，但它可以对有关治疗预期的讨论提供价值，并作为未来临床试验和探索的重要指标。