本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

近日，重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科杨明金、李一诗、郭述良等人，联合重医附二院蒋幼凡、四川大学华西医院贺建清、以及University of British Columbia

的Don D Sin等人（排名顺序按照论文署名顺序），在呼吸领域国际顶级期刊 European Respiratory Journal 发表标题为“Combination Therapy with Long-Acting Bronchodilators and the Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-analysis”的论文，该研究认为“LAMA/LABA联合治疗可增加COPD患者主要心血管不良事件（MACE）风险”。

研究详情

方法：

研究人员检索了EMBASE、PubMed和Cochrane Library等数据库。纳入标准：1. 随机对照研究（RCT）研究；2. COPD患者（使用支气管扩张剂后 FEV1/FVC < 70%，FEV1 < 80% 预计值）；3. 以双联（LAMA/LABA）或三联疗法（LABA/LAMA/ICS）作为治疗药物；4.以 LAMA 单药、LABA 单药、ICS/LABA 或安慰剂为对照；5. 提供 MACE相关数据的RCT研究。MACE 定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死（MI）或非致死性卒中。主要结局为MACE（主要心血管不良事件），是心血管死亡、心肌梗死（MI）或卒中的复合终点。

结果：

该研究纳入了51项RCT研究，共纳入了91021例受试者。结果显示，与 ICS/LABA相比，双联疗法（LAMA/LABA）（1.6% vs 1.3%；RR=1.42，95%CI，1.11~1.81）和三联疗法（LABA/LAMA/ICS）（1.6% vs 1.4%；RR=1.29，95%CI，1.03~1.61）均显著增加了COPD患者的 MACE 风险。

基于随访持续时间的亚组分析显示，在持续治疗至少12个月的患者中，与 ICS/LABA 相比，双联疗法（LAMA/LABA）（2.0% vs 1.5%，RR=1.40，95%CI，1.08~1.82）和三联疗法（LABA/LAMA/ICS）（2.0% vs 1.7%；RR=1.31，95%CI，1.04~1.65）显著增加了MACE的风险，但在持续接受治疗3个月或6个月的患者中，两种疗法均未显著增加 MACE 的风险。基于COPD严重程度的亚组分析显示，在重度患者中，与 ICS/LABA 相比，双联疗法（LAMA/LABA）（2.0% vs 1.5%; RR, 1.40, 95% CI, 1.08-1.82）和三联疗法（LABA/LAMA/ICS）（1.8% vs 1.5%; RR, 1.31, 95% CI, 1.04-1.65）均显著增加了患者的MACE风险，但在中度COPD患者中，两种疗法均未显著增加 MACE 风险。

基于COPD心血管疾病基线的亚组分析显示，在MACE每年发生率≥1%的患者中，与 ICS/LABA 相比，双联疗法（LAMA/LABA）（1.8% vs 1.4% ; RR, 1.40, 95% CI, 1.09-1.79;）和三联疗法（LABA/LAMA/ICS）（1.7% vs 1.5% ; RR, 1.27, 95% CI, 1.01-1.60）均显著增加了患者的MACE风险，但在MACE每年发生率＜1%的COPD患者中，两种疗法均未显著增加MACE风险。当双联疗法（LAMA/LABA）或三联疗法（LABA/LAMA/ICS）, 与 LAMA 单药、LABA单药以及安慰剂分别比较时，均增加COPD患者的MACE风险，但均未达到统计学显著，其原因可能是因为样本量的限制。

结论：

在COPD患者中，双联疗法（LAMA/LABA）和三联疗法（LABA/LAMA/ICS）的心血管安全性明显低于ICS/LABA。尽管如此，但应考虑到，双联和三联疗法可以更好的改善患者的临床症状、健康状况以及生活质量等。

专家解读

尽管这项研究发现，LAMA/LABA和LABA/LAMA/ICS的心血管安全性明显低于ICS/LABA，但心血管事件的总体发生率仍非常低（使用LAMA/LABA或LABA/LAMA/ICS的事件率都在1.6%左右），因此，其安全性在可接受范围内；

这些吸入制剂的心血管安全性排序如下：ICS/LABA＞LABA/LAMA/ICS＞LAMA/LABA。因此，对于合并严重心血管基础疾病的COPD患者，在为他们选择吸入制剂时，应充分权衡利弊；

LAMA/LABA和LABA/LAMA/ICS能显著改善患者的临床症状、急性加重风险、以及健康状态。因此，应从患者的“风险-获益”角度思来充分思考这一问题。

参考文献：Yang M, Li Y, Jiang Y, Guo S, He JQ, Sin DD. Combination therapy with long-acting bronchodilators and the risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2022 Sep 22:2200302. doi: 10.1183/13993003.00302-2022. Epub ahead of print. PMID: 36137586.