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随着新型治疗手段在双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）中展现疗效，DE-DLBCL因其特别的生物学特征受到病理专家、临床专家越来越多的关注。为此，微芯生物搭建多学科学术交流平台——微言DE，邀请诸多国内外知名血液肿瘤病理专家及临床专家一起，研讨DE-DLBCL病理诊断和临床进展。现将大会精彩内容整理如下，以飨读者。

大会致辞

本次会议由北京大学肿瘤医院朱军教授和复旦大学附属肿瘤医院李小秋教授主持。朱军教授提到，近3年全国各地疫情此起彼伏，但临床同道们依然不疲地与病毒、与血液肿瘤抗争，相信三年的磨练带给各位同道很多经验，期待这次大会上彼此分享和讨论，使各位有所收获，使淋巴瘤患者获得更好的生存。李小秋教授表示，DE-DLBCL因其特别的生物学特征逐渐引起临床学者的重视，感谢微芯生物搭建学术平台让临床及病理同道们有机会专题讨论DEL。今天非常荣幸邀请到国内外的血液学专家齐聚一堂，一起研讨DEL的病理生物学及临床诊疗进展。

朱军教授、李小秋教授致辞

Part 1 见“微”知著

何旭华教授：DE-DLBCL遗传学及表型特征如何指引未来的治疗策略

在四川大学华西医院刘卫平教授主持下，美国杜克大学医学中心何旭华教授分享了Genetic and Phenotypic features of DE-DLBCL-How to advance therapeutic applications.

刘卫平教授主持会议

何旭华教授作精彩报告

何旭华教授表示淋巴瘤亚型种类繁多，侵犯部位广泛，异质性极强，微环境复杂，药物敏感性差异大，亟需亚型间的鉴别诊断，治疗前、治疗中的预后及疗效评估，以指导个体化治疗策略。根据大量研究^[1]发现，MYC和BCL2的蛋白表达受表观遗传学驱动，不受细胞起源干扰，MYC和BCL2蛋白过表达是预后差的指标，而BCL6蛋白过表达可能和预后改善相关。高表达的DE（DhE）与基因改变的相关性更强，常伴有MYD88、CD79B、PIM1、PRDM1，这与常规DE患者表观遗传学改变有所不同。而对于EZB表型及未能分类的DE-DLBCL，表观遗传学药物可能是有效策略。值得一提的是，DEL患者若伴KMT2D突变则预后非常差，亟需改善治疗现状。同时，DhE患者中T/NK细胞减少和PD-1高表达患者预后更差，但T/NK细胞大量增生提示患者预后更好，这也提示了肿瘤微环境对预后的影响。研究显示，西达本胺单独或联合维奈克拉可以减少MYC和p53表达，增加H3、H4K12表达，表明西达本胺对细胞凋亡途径可以起到重要作用。

何旭华教授总结道，DLBCL患者的遗传分子学特征在淋巴瘤治疗进程中至关重要，临床医生和病理医生应不断紧密合作，对于淋巴瘤患者应充分进行细胞起源（COO）、免疫组化（IHC）、FISH、NGS检测，全面评估患者病情、危险分层及预后，进行个体化治疗。

专家视角：

苏州大学附属第一医院郭凌川教授、金正明教授，吉林大学第一医院曲丽梅教授，吉林大学白求恩第一医院白鸥教授参与讨论。病理医生在未来的工作中，需利用新技术更好地进行精准病理诊断。对于DE-DLBCL的免疫组化染色判读建议取中等强度以上的细胞作为阳性。DE-DLBCL治疗中，若患者年龄小于60岁，没有严重的基因学缺陷，可考虑予以BTK抑制剂联合R-CHOP方案治疗，但需注意BTK抑制剂不能轻易停药，可能会引发肿瘤进展；西达本胺作用机制不仅涉及细胞凋亡，同时也涉及免疫机制的改变，且在合并病毒感染的患者中，因病毒感染的微环境改变和基因学异常可能更适合于西达本胺的应用，但目前仍在初步探索，期待西达本胺在淋巴瘤治疗中取得更好的疗效。

各教授参与讨论

李敏教授：DEL病理诊断要点难点及经验分享

在北京大学肿瘤医院李向红教授主持下，北京大学第三医院李敏教授进行DEL病理诊断分享。

李向红教授主持会议

李敏教授作精彩报告

李敏教授结合研究提出，并非所有双打击淋巴瘤（DHL）都是DEL，如果用DEL去筛选DHL，会造成一些DHL漏检，建议所有初治DLBCL进行FISH检测，利用MYC结果筛查DHL。同时，DEL相关治疗的临床试验正在进行中，未来DEL的治疗选择也是非常重要的话题，建议患者进行NGS检测为临床预后及治疗选择提供更多信息。

同时，DEL病理诊断过程中存在一些难点，第一，目前文献中对于不同研究的蛋白表达阈值不一样，MYC 40%、BCL2 50%是目前应用范围较广或接受度较广的阈值；第二，人工判读时存在差异；第三，异质性的问题即表达强度不同，影响病理判断；第四，因为切片取材或试剂原因而出现假阴性或假阳性；第五，DE在除DLBCL之外的淋巴瘤中也有所涉及，需鉴别诊断。期待未来与病理同道们一起努力，克服病理诊断中的诸多困难，使DEL诊断更加规范化、精准化。

专家视角：

江西省肿瘤医院罗庆丰教授，南通大学附属医院刘益飞教授和温州医科大学附属第一医院杨开颜教授参与讨论，在临床病理诊断中，因DLBCL异质性强，常见很多反应性的小淋巴细胞BCL2也呈阳性，若不仔细判读BCL2是表达在大细胞还是小细胞，可能会对结果造成影响。报告中所提及的病理诊断难点也非常现实，期待未来数字化病理可以解决部分问题。此外，在MYC表达不均匀的情况下，目前没有共识如何进行表达百分率判断，根据经验可按热点判断。

各教授参与讨论

Part 2 “言”能践行

敖启林教授：MYC和BCL2双表达侵袭性B细胞淋巴瘤两例

在空军军医大学西京医院王哲教授主持下，华中科技大学同济医学院附属同济医院敖启林教授分享MYC和BCL2双表达侵袭性B细胞淋巴瘤两例。

王哲教授主持会议

敖启林教授作精彩报告

病例1

患者，女性，32岁，因“反复呃逆伴腹胀1月，加重伴腰背部酸痛和呕吐3周”入院，查体腹部有可及包块。

PET-CT：腹腔及腹膜后多发结节与肿块（与肠管分界不清），腹膜广泛增厚，代谢增高；左侧锁骨上区、右侧内乳区肿大淋巴结，代谢增高；考虑为淋巴瘤浸润灶。

腹膜后病灶穿刺病理：可见穿刺组织有弥漫淋巴样细胞浸润，高倍镜下可见部分细胞挤压。

免疫组化：CD20弥漫强阳性，Ki67高表达但存在异质性，生发中心表型，BCL2弥漫强阳性，C-MYC、BCL6表达异质性，母细胞标记阴性，其他没有明显异常。

FISH：BCL2、BCL6、MYC均断裂。

最终诊断：DLBCL/HGBL伴MYC和BCL2重排（DHL）（WHO-HAEM5）（肿瘤细胞具有母细胞样形态特征和BCL6重排）。

病例2

患者，男性，46岁，因“反复咳嗽伴乏力和虚汗2月，伴加重”于2020.1在当地医院就诊，查血红蛋白30g/L；PET-CT提示全身中轴骨弥漫代谢增高，脾脏明显肿大伴代谢弥漫异常增高，未显示明显淋巴结肿大；脾脏穿刺组织病理：考虑外周T细胞淋巴瘤（肝脾T可能性大）。CHOP治疗4疗程后PET-CT显示淋巴瘤进展。行左侧腋窝淋巴结再次活检。

淋巴瘤组织病理：可见淋巴结结构破坏，弥漫肿瘤细胞浸润，典型大B构象。

免疫组化：CD20、CD19阳性，CD5阳性，CycilinD1阳性，SOX11阴性，CD10、BCL6、C-MYC、BCL2阳性，Ki67增殖指数高，p53野生型。

FISH：11q22扩增，低比例MYC扩增，未显示MYC/BCL2/BCL6-R和p53/17p13缺失。

NGS：提示MYD88非L265P突变，CREBBP突变，EZH2突变，BCL2检测到5-UTR突变，PRDM1移码插入。

染色体核型：为高度复杂异常核型，涉及11q扩增异常。

流式细胞：淋巴结CD5+CD10+B+，骨髓未见明显异常单克隆B细胞。

最终诊断：弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCB来源）（CD5和CyclinD1阳性，MYC和BCL2双表达）。

病例讨论：

青岛大学附属医院李玉军教授，中南大学湘雅医院肖德胜教授，四川省肿瘤研究院左卓教授参与讨论道，报告的两例患者都非常有特点，通过病理医生细致全面的检测得以最终准确诊断，期待未来能有指南或共识指导病理诊断和检测结果判读，使病理诊断重复率更高。在今后临床工作中，病理医生应联合临床医生推行NGS检测，进一步推动病理诊断精准化。

各教授参与讨论

Part 3 多学科论“DE”

张会来教授、孟斌教授和魏树梅教授：DE-DLBCL的分子生物学背景及诊治策略

在李小秋教授主持下，天津医科大学肿瘤医院张会来教授、孟斌教授，浙江大学医学院附属第二医院魏树梅教授对DE-DLBCL的分子生物学背景如何影响诊断与治疗这一问题进行了深入探讨。

李小秋教授主持会议

各教授参与讨论

张会来教授表示DEL患者需根据其不同的机制、IPI、分层、预后，选择不同的靶向药物进行干预。并非所有DEL患者都适合西达本胺，也不能所有DEL患者都加用BTK抑制剂。目前，中国患者NGS检测难以全面覆盖，但免疫组化可及性高，如何根据免疫组化去判断分子分型需病理科同道更多帮助。

孟斌教授表示DEL异质性强，难以进行规范的精准判读。在现有条件下，尽可能增加一些明确的预后指标，结合多个指标综合分析，逐渐分层把预后差的患者筛选出来。BCL2的强表达意味着肿瘤细胞超过90%的染色强度，和组织T细胞进行内对照后超过T细胞强度就是强阳性，如果没有超过T细胞强度就是弱阳性。单因素BCL2 90%以上的强表达、p53 50%以上表达、DEL中MYC 40%以上表达都标志着患者预后差。

魏树梅教授表示目前我国NGS开展确实有限，可建议所有DLBCL进行MYC的FISH检测，减少漏检率。在MYC、BCL2判读时，需要积累更多数据和临床治疗疗效进行对比，并进行多中心的研究，探究未来病理诊断判读的规范化。

会议总结

李小秋教授总结道，目前对于DEL的生物学本质认识尚不清楚。我在工作中发现BCL2过表达常见于non-GCB，GCB的BCL2过表达不常见，除非是一些DHL。更有趣的发现是即使FISH检测MYC没有基因断裂，MYC过表达同样提示患者预后差，这意味着MYC、BCL2过表达背后可能有表观遗传学异常，需要去观察背后的机制。通过今天会议的学习和讨论，大家得出了一些共识，希望今后在DEL病理诊断发展进程中，走出中国人自己的道路。

朱军教授总结道，要在追寻合作共进的前提下，特别是临床医生跟病理医生、基础研究专家方方面面的合作，争取每位患者得以精准诊断，并结合中国实际和全国各地的差异，采取规范的治疗方案和路径，使患者得以规范治疗，生存期延长，最终实现健康中国2030年的目标。

朱军教授、李小秋教授作会议总结

参考文献：

1. Xu-Monette ZY, Young KH, et al. Genetic Subtyping and Phenotypic Characterization of the Immune Microenvironment and MYC/BCL2 Double Expression Reveal Heterogeneity in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2022;28(5):972-983.