日前，2023年第20届欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）年会于奥地利维也纳盛大召开，来自世界各地的专家学者齐聚一堂，共析神经内分泌肿瘤领域前沿研究成果。大会全程亮点纷呈，琳琅满壁，医脉通特邀中山大学附属第一医院肿瘤介入科王于教授深入分析神经内分泌肿瘤相关研究进展，并就转移模式、Ki-67指数、基因亚型、肝酶水平、血液学指标等对疾病预后评估与管理价值进行剖析，盼能为神经内分泌肿瘤的的临床管理提供宝贵的参考方向。

专家简介

王于教授

•医学博士，主任医师，硕士生导师

•中山大学附属第一医院肿瘤介入科副主任

•中山大学附属第一医院NET团队核心成员

社会学术团体任职：

•中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委

•中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组委员

•中国医师协会胰腺病学专委会胰腺神经内分泌肿瘤专委会委员

•中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组委员

•广东省临床医学学会肿瘤介入学专委会常委兼秘书

•作为唯一介入专家撰写《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南》《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识（2020）》《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南2022》

•主持多项国家自然科学基金及省部级基金课题

在Oncogene、Neuroendocrinology、Cancer Medicine、CVIR、BMC Cancer等SCI期刊发表论著数十篇。

分化良好NET的转移模式及其预后预测价值

神经内分泌肿瘤（NET)的转移模式及其潜在的预后价值尚未得到很好的阐释。本次年会报道了中山大学附属第一医院开展的一项研究1，其回顾性纳入2016年11月至2019年4月间经68Ga-DOTANOC PET-CT扫描的分化良好的NET患者，意在探讨不同原发部位NETs的转移模式。

结果显示，在纳入的201例患者中，分别有107例、47例、10例和24例患者原发部位分别是胰腺、结直肠、胃和小肠NETs。157例出现远处转移的患者中，最常见的转移部位是肝脏（131例，83.44%）和骨骼（25例，15.92%），其次是腹膜（11例，7.01%）和肺（11例，7.01%）。

在121例患者中共发现了320例进展事件，其中大多数进展仅由肝脏转移性瘤引起（134例，41.88%）；135例（42.19%）中发现多病灶同时进展，且大部分与肝转移有关（126，93.3%）；仅在17例（5.31%）中发现由原发病变引起的疾病进展（图1）。

图1 导致疾病进展的不同转移部位的比例（左）；93.33%的多部位进展与肝脏病变相关（右）

该研究提示，肝脏不仅是分化良好的NET最常见的转移部位，也是导致疾病进展的最常见转移部位。

Ki-67的MH指数或可作为NEN分级和预测转移风险的潜在标志物

Ki-67是可靠的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）分级和预后标志物，数字图像分析（DIA）的应用为Ki-67异质性分布的评估提供了新的方法。已知Morisita-Horn（MH）指数是一个用于测量空间共定位变异的生态标志物，与GEP-NENs的分类和分级直接相关，可作为预测临床预后的标志物。年会上复旦大学附属肿瘤医院的研究人员公布了一项有关伴或不伴肝转移的胰腺神经内分泌肿瘤Ki-67异质性DIA的研究2纳入了79份胰腺神经内分泌肿瘤（panNETs）切片样本（G1 n = 39；G2 n=38；G3 n=2），在Ki-67染色的79份样本的全玻片图像（WSIs）中进行MH指数的DIA算法，旨在观察DIA评估伴或不伴肝转移的胰腺神经内分泌肿瘤中Ki-67异质性的有效性，并确定肿瘤异质性和GEP-NENs分级之间的关系。

该研究显示，NET G1、G2和G3的平均MH指数为0.052、0.113、0.124，NET G1与G2/G3之间发现有显著性差异（P<0.01和P=0.007），而在NET G2和G3之间没有发现有显著性差异；肝转移的21例患者的平均MH指数为0.063，无肝转移的58例患者的平均MH指数为0.137（P<0.001）（图2）。

图2 不同分级及转移情况的NET的MH指数此研究提示，作为具有潜在应用价值的标记物，panNETs中Ki-67的MH指数与肿瘤分级和肝转移相关，或可用于NEN分级和转移风险的预测。

胰腺神经内分泌肿瘤的Ki-67 指数随时间而改变

胰腺神经内分泌肿瘤（panNET）的生物学行为会随着时间的推移而改变，在回顾性队列中，许多panNET的Ki-67指数增加，从而导致更高的肿瘤分级与低生存率。但该结论缺乏前瞻性研究数据，并且为了监测和指导进一步治疗，需要无创检查方法来确定肿瘤分级进展。
年会报道了一项在瑞典Uppsala University Hospital开展的单中心、前瞻性队列研究3，对panNET肿瘤生物学行为的纵向变化进行观察，并分析了Ki-67指数变化与临床参数和PET成像的相关性。研究者在2017年至2021年期间共纳入21例患者，患者诊断时的中位Ki-67为10%（范围2-31%），其中19例为G1/2，2例为G3。17例患者在纳入研究时成功进行了活检，中位Ki-67为16%（范围6-70%），其中8例为G2，9例为G3。此外，15例采用PET-CT双扫，其余6例采用FDG-PET检测。15例为SSTR阳性，13例为FDG-avid。
在进展时，2/6患者出现FDG-avid，4/6患者为SSTR阳性。3例患者再次接受穿刺活检，1例患者接受了肝脏手术。4例患者的Ki-67指数均有所增加，其中1例患者从G2进展至G3。研究结束时，9例患者存活。

表1 纳入时和进展时患者特征

这项前瞻性队列研究表明，panNET生物学行为随时间而变化，以及如何应用无创的PET-CT双扫来监测这些变化。

新型基因模式对胃肠胰神经内分泌癌具有预后预测和治疗指导作用

年会发布的一项北京大学肿瘤医院开展的研究4通过构建双向队列探索了基因测序在胃肠胰神经内分泌癌（GEP-NEC）中的临床意义和应用，并揭示了不同基因模式潜在的预后评估价值。

该研究首先对425份GEP-NEC患者的肿瘤组织DNA和循环肿瘤DNA（ctDNA）进行回顾性分析，发现高频突变基因，并比较肿瘤组织DNA和ctDNA的一致性。之后将具有重要肿瘤组织/ctDNA突变状态的前肠/中肠/后肠GEP-NEC患者招募至主队列进行随访。研究探讨了不同基因模式对主要队列总生存率（OS）以及一线和二线治疗疗效的影响，并分析了425例GEP-NEC患者的基因分布以及靶向/免疫治疗标记物的临床意义。

回顾性队列研究纳入124例患者，其中前肠占69.3%，中/后肠占20.1%，其余占10.6%。ctDNA和肿瘤组织DNA的高频突变基因基本一致。通过分析高频突变基因、驱动基因和显著差异基因的重叠范围确定了GEP-NEC关键基因——TP53、RB1、APC和KRAS。

研究定义了基因模式I，即“神经内分泌NEC”（NLN——TP53/RB1共突变）作为参考，在中肠/后肠NEC（MH-NEC）中定义了基因模式II，也称“腺癌样NEC”（ALN——APC或KRAS突变，没有TP53/RB1共突变），并在前肠NEC（F-NEC）中定义了基因模式III，也称“修饰的神经内分泌样NEC”（mNLN——存在TP53 / RB1共突变或APC/KRAS任一突变）。在历史队列的基础上，研究继续前瞻性地收集了230例患者。

研究结果发现：

• 与基因模式I相比，基因模式II和III可以更准确地预测总生存期（MH-NEC: ALN vs. non-ALN : 30.6 vs.13.6个月，HR=0.36[0.11，1.20]，p=0.016；F-NEC : mNLN vs. non-mNLN: 13.5 vs.19.2个月，HR=2.06[1.25，3.41]，p=0.017；图3/4）。

• 接受一线依托泊苷-铂类治疗的MH-NEC ALN患者的无进展生存期（PFS）比接受常规化疗患者的PFS更差（EP vs 其他化疗：2.7 vs 6.6 个月，p=0.012），但对免疫疗法的获益更佳（免疫疗法 vs 其他化疗：6.1 vs 2.2个月，p=0.047）。

• 可应用靶向治疗人群占55.6%（图S2），靶向治疗被推荐作为具有靶点基因患者的二线治疗（靶向vs非靶向治疗：6.1 vs 2.3个月，p=0.02）。

图3 MH-NEC中基因模式II与基因模式I与总生存之间的关系

图4 F-NEC中基因模式III与基因模式I与总生存之间的关系

该研究通过高频突变基因和重要的驱动基因得出新的基因模式，并显示了其预后预测能力，MH-NEC-ALN患者的OS明显更长，而FNEC-mNLN患者的OS更短。基因模式II在预测一线/二线治疗疗效中具有临床意义，数据显示非EP化疗和免疫疗法分别是H-NEC-ALN患者一线和二线治疗的更好选择，但仍有必要进行大规模的样本分析。除此之外，本研究证明了靶向治疗的可行性，提示靶向治疗可被推荐用于可靶向患者的二线治疗，包括那些具有免疫治疗标志物的患者。

神经内分泌肿瘤患者新型血源性液体活检（NETest）或有助于临床管理

NETest是一种包含51个循环NET特异性转录物的多基因检测方法，可用于NET的诊断和实时监测疾病进展。为了明确NETest能否作为NET诊断和疾病状态评估的生物标志物，并在患者临床管理决策过程中取代当前的生化检查，瑞士巴塞尔大学医院Alin Chirindel等进行了一项研究5，本次大会发布了研究初步研究结果。

这项前瞻性、多中心临床研究评估了NETest对以下患者临床管理的潜在影响：a）怀疑有NET的患者；b）新诊断为NET的患者；c）疾病监测中的NET患者；d）正在接受积极治疗的NET进展的患者。根据疾病状态每3-12个月收集一次样本，共2年；NETest评分范围为0-100，正常上限（ULN）为20；qPCR分离和扩增靶基因；算法分析PROSTest评分（0-100）。

临床管理由研究指定的MDT中心进行，MDT进行两次病例盲法评估：一次根据ENETS指南基于临床医学信息，标准的NET生物标志物（如：CgA）和影像学检查（SSTR-PET/CT）评估；一次仅基于临床数据和NETest评分评估。研究的主要终点为基于标准生物标志物、影像学和临床数据与仅基于NETest和临床数据的诊断/治疗决策的改变。
当前分析包括研究最初纳入的139例患者，共有327次临床就诊记录（中位数2，范围1-8），其中282次访问记录包括血样分析；81例（58%）患者≥2次就诊，中位随访时间为3个月（范围 0-21）。截至数据分析时：

• 有11例患者怀疑有NET（a），16例新诊断为NET（b），62例正在进行NET监测（c），50例正在积极治疗进展NET（d）；

• 54、68、9和8例患者分别为G1、G2、G3和无分级；

• 93例和86例患者分别有局部淋巴结转移或远处转移；

• 基线NET结果：中位NETest评分为33（范围0-100），23例（19%）处于ULN内。

该研究提示，NETest易于收集分析患者生物学信息，为NET临床管理提供了可行的工具。

肝酶水平与晚期神经内分泌肿瘤的肝肿瘤负荷相关

晚期NETs患者血液中的肝酶水平可能会出现异常，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），碱性磷酸酶（ALP）以及γ-谷氨酰转移酶（GGT）。中山大学附属第一医院的一项研究6基于68Ga-DOTA-NOC PET/CT扫描定量肝脏肿瘤负荷，并检测血液中ALT、AST、ALP和GGT水平，旨在探索PET/CT定量的肿瘤负荷与肝酶水平异常之间的关系。

该研究纳入187例在PET/CT前未接受药物治疗的患者，大多数患者（91.4%）为非功能性NET。结果显示，胃肠道（46.5%）和胰腺（45.4%）是最常见的肿瘤原发部位，超过80%的入选患者Ki-67≤10%；血液中ALT、AST、ALP和GGT水平分别升高14.9%、13.9%、22.9%和35.8%；血液中肝酶水平与Ki-67指数、功能状态或肿瘤原发部位无显著相关性（p>0.05）。

此外，研究还发现，血液中AST水平与肝脏肿瘤负荷有较弱的相关性；ALP和GGT与肝肿瘤负荷有更强的相关性（图5）；GGT和ALP水平之间存在强相关性。而且，血清ALP和GGT水平升高与总生存期（OS）较差显著相关（HR分别为3.587，P<0.01和2.108，P<0.01）。

图5 肝脏肿瘤负荷与血液中AST（A）、ALP（B）、GGT（C）水平之间的相关性

这项研究证实了ALP和GGT水平升高与晚期NETs的肝肿瘤负荷相关，提示ALP和GGT水平可用于定量评估肝脏肿瘤负荷，作为基于PET/CT的肿瘤负荷计算的替代方案，并可作为临床实践中的预后生物标志物。

炎症相关血液学指标有助于胃肠胰神经内分泌肿瘤预后的评估

慢性全身炎症的血液学指标是GEP-NENs最有希望的生物标志物之一，但其预后价值仍存在争议。中日友好医院的一项系统评价和荟萃分析7对炎症相关生物标志物在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者中的预后价值进行了探索。

该研究检索了2000年1月1日至2022年10月20日期间Medline、Embase和Cochrane图书馆数据库，并手动检索了2017年1月1日起的美国临床肿瘤学会会议文献记录，旨在通过系统回顾和荟萃分析，评估中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）和C反应蛋白（CRP）水平与GEPNENs患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和无病生存期（DFS）之间的相关性。

研究结果显示：

• 在GEP-NENs患者中，较高的NLRs、PLRs和CRP水平与较差的OS相关（HR=2.09，95%CI=1.55–2.8；HR=1.79，95%CI=1.40–2.28；HR=2.88，95%CI=2.09–3.95；所有P<0.001；图6）。

• 较高的NLRs和较低的LMRs与较差的DFS相关（HR=3.34，95%CI=2.11–5.29和HR=2.71，95%CI=2.27–3.24；两者P<0.001；图6）。

• 较高的PLRs和CRP水平与较差的PFS相关（HR=3.48，95%CI=1.34–9.03，P=0.01和HR=3.14，95%CI=1.63–6.08，P=0.001；图6）。

• 在单变量和多变量亚组分析中，这些指标与临床预后之间的相关性与原始汇总分析一致。

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图6 血液学指标与生存结局之间显著关联的荟萃分析森林图. A：较高的NLRs水平与较差的OS相关；B：较高的NLRs水平与较差的DFS相关；C：较高的PLRs水平与较差的OS相关；D：较高的PLRs水平与较差的PFS相关；E：较差的LMRs水平与较差的DFS相关；F：较高的CRP水平与较差的OS相关；G：较高的CRP水平与较差的PFS相关
此研究提示，全身性炎症的血液学指标有助于GEP-NENs的早期诊断和对预后、疗效和复发的评估，是有应用前景的生物标志物。

结语

综上所述，转移部位、Ki-67指数、新型基因模式、肝酶水平、炎症相关标志物等生物指标在预测神经内分泌肿瘤预后以及指导临床治疗决策方面蕴藏着可观的应用潜力，数字图像分析、NETest等技术的应用也有望为神经内分泌肿瘤临床提供更便利有效的管理方法。毋庸置疑，更灵敏的生物标志物以及更便捷的管理方法是促进神经内分泌肿瘤临床革新、提高患者获益的巨大推力，期待未来全球神经内分泌肿瘤临床研究者在该领域可以实现更深入的探索。

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