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乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是严重的全球公共卫生问题，现存的慢性HBV感染者基数庞大，实现慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治愈是学术界长久以来难以攻破的壁垒，目前临床治愈是CHB治疗的理想终点。医脉通有幸邀请到四川大学华西医院感染性疾病中心陈恩强教授，就CHB临床治愈的概念、适应人群及探索进展进行分享。

陈恩强教授

• 四川大学华西医院副研究员、硕士生导师

• 四川省学术与技术带头人后备人选

• 中华医学会感染病学分会青年委员会副主任委员

• 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员

• 中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组委员

• 中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员

• 中国医师协会循证医学分会青年委员会委员

• 四川省医学会感染专委会青年委员会副主任委员

• 四川省肿瘤学会肝癌专委会委员

• 四川省医学会罕见病专委会常委

医脉通：HBV感染是严重的全球公共卫生问题。目前临床治愈是CHB治疗的理想终点，请您谈谈临床治愈的概念是什么？实现临床治愈对CHB患者有何获益？

陈恩强教授：临床治愈是近年新兴起来的一个概念，非常适用于我国的CHB患者，因为中国是乙肝大国，许多患者面临长期服药的问题，因此临床治愈概念的提出，在某种意义上也是为了满足部分患者停药的需求。

临床治愈不等同于完全治愈。临床治愈即功能性治愈，指的是部分患者经过治疗后，获得乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）消失，伴或不伴乙肝表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）出现，并伴有丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）持续正常、外周血HBV DNA处于不可检测水平以下、肝脏组织学无明显炎症或纤维化，更重要的是患者停药后不复发，这才是真正的临床治愈。

目前不少临床医生将功能性治愈或临床治愈简单地定义为HBsAg消失，其实这是不准确的。部分患者在HBsAg消失时可能已经进展为严重肝纤维化、肝硬化或肝癌，在这种情况下患者即使HBsAg消失也不代表其实现临床治愈。所以临床治愈不仅指的是HBsAg消失，还需伴有肝功能生化学指标正常，以及肝脏组织学无明显炎症或纤维化改变。达到上述要求之后，才能实现所谓的临床治愈或功能性治愈。

实现临床治愈的获益主要有几下几点：第一，患者疾病进展到肝硬化、肝细胞癌等的风险显著降低，且这种风险降低程度可能比那些只是获得病毒学应答的患者要更好。第二，达到临床治愈后患者可以考虑停药，对患者来说一方面可以节约费用，另一方面也不必担心长期服药带来的不良反应。

医脉通：请您介绍一下哪些患者适合追求CHB临床治愈？

陈恩强教授：这个问题非常好。近几年我国学者开展了许多相关研究，包括珠峰工程等，目的都是让患者最大可能地实现临床治愈。但事实上并不是所有患者都能轻易获得临床治愈。目前临床上部分医生简单地认为，只要HBsAg水平足够低（如HBsAg＜1500或1000 IU/ｍl），患者就能够通过基于干扰素的治疗方案实现临床治愈，其实这是一个非常片面的认识。

那么，哪些患者接受目前的抗病毒治疗方案（包括口服抗病毒药物和干扰素治疗）后有可能达到HBsAg消失，从而实现临床治愈？相关指标有很多，不是仅靠HBsAg定量就能够筛选出优势患者，需要多项指标综合判断。目前公认的优势人群符合以下条件：治疗前乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性的“大三阳”患者，经过长期口服抗病毒药物治疗转变为HBeAg阴性的“小三阳”患者，同时外周血HBV DNA持续检测不到，ALT持续正常，外周血HBsAg定量降到1500 IU/ｍl以下。在这种情况下，患者更可能通过优化治疗方案（如联合干扰素治疗）实现HBsAg消失，从而达到临床治愈。

此外，还有许多新的指标可帮助筛选优势人群，包括外周血HBV RNA水平、乙肝病毒核心相关抗原（Hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）水平、HBV准种的复杂程度、肝硬化或肝癌家族史、病程长短等。总之，确定临床治愈的优势人群是目前临床的一个难点话题，有待进一步探索，以对患者做出较为全面客观的评估，筛选出真正的优势人群。目前的指标可帮助筛选优势患者，但不能单凭一个指标决定，需综合多个指标进行考虑，包括患者既往的治疗情况，以及抗病毒药物的使用情况等。

最后我想再强调一下，优势人群的筛选不能只根据外周血HBsAg水平来判断，不是HBsAg水平足够低就属于优势人群。“大三阳”患者即使HBsAg水平很低，其HBeAg仍呈阳性，这类患者即使通过现有的优化方案进行治疗，实现HBsAg阴转也非易事。

医脉通：现阶段，基于当前的治疗药物难以获得令人满意的临床治愈效果，请您谈谈可能提高临床治愈率的新策略有哪些？

陈恩强教授：这是一个非常前沿的话题。目前很多乙肝新药正处于研究中，将来肯定有更多可供选择的药物来帮助患者实现临床治愈。但现阶段乙肝治疗药物主要包括两大类，一类是口服抗病毒药物核苷（酸）类似物，一类是皮下注射长效干扰素。这两类药物无论是单药还是联合治疗，对于绝大多数人群来说，均很难实现HBsAg消失和临床治愈。但近年来越来越多的患者通过联合长效干扰素治疗实现了HBsAg消失和临床治愈。这些患者大多都有一个特点，即经过长期口服药物（如口服恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，这可以显著耗竭肝内HBV cccDNA，此时再联合新的药物进行治疗，比如免疫调节剂（包括长效干扰素），确实可以增加HBsAg消失的概率。

目前临床上主要的治疗策略是：经过长时间口服抗病毒药物治疗，使患者HBV cccDNA减少，从而获得免疫控制，在此基础上，联合新的方案（如口服药物联合干扰素治疗）可帮助患者提高HBsAg阴转率；或者在此基础上联合其他方案，如PD-1/PD-L1抗体或其他免疫调节剂，都可能对疾病治疗有帮助。但是这些方案对于临床治愈率的提高，都是基于优势人群来实现的，普通人群难以通过上述方案轻松实现临床治愈。因此，如前所述，需要先通过相关指标筛选出优势人群，再利用现有的方案进行治疗，才能帮助一部分患者实现临床治愈。对于非优势人群，基于目前的治疗方案很难实现临床治愈。

总之，目前对于CHB的治疗选择非常有限，基于长效干扰素的联合方案只能让少部分患者获益。将来为使获益人群扩大，还需研发出更多新的药物，如免疫调节剂或作用于HBV生命周期不同环节的方案联合治疗。相信在这种情况下，才能真正提高广大乙肝患者总体的临床治愈率。

医脉通：目前CHB临床治愈存在哪些问题及争议？

陈恩强教授：第一是要明确临床治愈的概念。如果概念不明确，可能导致临床上出现过度诊疗的问题。并不是HBsAg消失就叫临床治愈，除HBsAg消失外，还需伴有肝脏炎症持续缓解或消失、ALT持续正常、HBV DNA检测不到、肝脏组织学无明显炎症和纤维化。第二是要明确哪些患者能够实现HBsAg消失和临床治愈。优势人群的筛选不能只根据HBsAg滴度来判断，还需综合HBV RNA水平、患者的免疫功能状态、其他病毒标志物的情况等。如果在未识别优势人群的前提下盲目追求临床治愈，可能使患者遭受到过度治疗，导致治疗费用增加、出现药物副作用等问题。第三，临床治愈不等于完全治愈，不代表停药后不会复发，这一点需要明确。临床治愈后，在特殊情况下，HBV可能出现反弹和再激活，患者仍需定期随访。最后，临床治愈后的持续时间也是目前临床上非常关注的问题。

对于临床治愈可能存在的争议，除上文所说的需明确临床治愈的定义外，另一个就是治疗方案的选择，是否只有通过长效干扰素联合治疗才能帮助患者实现临床治愈？能否通过更长时间的口服药物进行治疗？对此，不同专家也有提出一些不同的意见。此外，临床治愈的标准是什么？是否必须将HBsAg消失作为临床治愈的重要标准之一？HBsAg未转阴但水平较低的患者是否一定排除在临床治愈之外？这些也是目前有争议的一点。很多专家呼吁纳入更多的指标综合评估，包括HBV RNA水平、HBcrAg水平、病毒准种的复杂程度等。这些问题跟争议都有待未来进一步解决。