根据2021年KDIGO指南，肾素血管紧张素系统抑制剂（RASi）被推荐作为治疗慢性肾脏病（CKD）合并高血压的一线降压药物，然而，该指南没有明确推荐二线药物以及联用药物。除了KDIGO之外，其他指南建议二线疗法可采用钙通道阻滞剂（CCB）或利尿剂。那么，这两种药物，您该首选哪种作为RASi的联用药物呢？

Kidney International 9月刊中，正式发布了一项来自瑞典的全国性观察性临床研究。该研究表明，对于CKD G3~G5期的患者，RASi+利尿剂的疗效显著优于RASi+CCB，可以显著降低CKD的进展风险。

研究设计

这是一项全国性的观察性临床研究，数据来源于瑞典肾脏登记系统（SRR），收集了瑞典所有CKD患者的纵向信息。本研究旨在对比RASi+CCB/利尿剂对中晚期CKD患者的疗效。纳入标准为CKD G3~G5期，即估算肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73㎡；患者接受RASi+CCB/利尿剂治疗，且依从性良好（正常服药率＞75%）。排除标准为，治疗开始前6个月发生过心血管事件的患者、肾移植受者以及透析患者。

研究的主要终点为肾脏不良事件（MAKE），其定义为接受肾脏替代治疗、eGFR较基线下降≥40%或eGFR＜15 ml/min/1.73㎡构成的复合事件。次要终点为全因死亡以及主要不良心血管事件（MACE），定义为心血管死亡、心肌梗死或卒中引起的住院构成的复合事件。此外，本研究还考察了治疗的安全性问题，如急性肾损伤（AKI）、高钾血症、低钾血症、低钠血症等。

研究结果

总计入组5875例患者，中位年龄71岁（IQR：60~78），男性占比64%，平均eGFR为26（20~34）ml/min/1.73㎡，尿白蛋白肌酐比（UACR）为31（IQR：6~116）mg/mmol。3165例患者使用RASi+利尿剂，2710例患者使用RASI+CCB。与使用CCB的患者相比，使用利尿剂的患者，其年龄较大，男性占比较高，心血管疾病的患病率较高。

随访6.3（IQR：3.2~9.7）年后，共计2549例患者发生了MAKE，1178例患者发生了MACE，2999例患者死亡。经加权校正后，与CCB相比，利尿剂治疗与较低的MAKE发生风险相关（HR = 0.87；95% CI，0.77~0.97；图1），其中发生肾脏替代治疗（HR = 0.77；95% CI，0.66~0.88）、eGFR下降≥40%（HR = 0.80；95% CI，0.71~0.91）以及eGFR＜15ml/min/1.73㎡（HR = 0.84；95% CI，0.74~0.96）的发生风险均显著较低。值得注意的是，随着随访时间的延长，CCB和利尿剂组之间MAKE的发生风险差异会显著增加（图1）。

图1 两组之间MAKE的发生风险

然而，在MACE（HR = 1.07；95% CI，0.94~1.23）以及其事件组成方面，两组均无显著差异（图2，图3）。

图2 两组之间MACE的发生风险

图3 两组之间全因死亡的发生风险

亚组分析表明，年龄、性别、是否合并糖尿病等都不会影响利尿剂的疗效（表1）。利尿剂组的药物暴露总量（服用时间与总剂量）与MAKE（每服用1000天，HR = 0.89；95% CI，0.85~0.94）和接受肾脏替代治疗（HR = 0.86；95% CI，0.81~0.91）的发生风险减少明确相关，但与全因死亡风险和MACE无显著相关性。

表1 亚组分析的结果

安全性分析表明，两组的潜在药物不良事件发生风险无显著差异，包括AKI、低钾血症、高钾血症和低钠血症。

研究讨论

在这项大型全国性的观察性研究中，研究人员发现RASi+利尿剂的治疗方式在降低CKD进展方面优于RASi+CCB，但在MACE和全因死亡风险方面，则无显著差异。

既往一些小规模研究也发现了类似的结果，即RASi+利尿剂的治疗方法似乎优于RASi+CCB，特别是RASi+利尿剂可以更好地降低CKD的进展风险。然而，这些研究通常在CKD进展风险相对较低的患者中进行；在部分研究利尿剂被单独使用；同时，部分研究的随访时间较短，因此，上述结论的可信度不高。相比之下，这项大型全国性观察性研究入组例数较多、所有患者均接受联合治疗、随访时间较长，该研究成功填补了相关研究领域的空白。

目前，一些机制或可解释利尿剂+RASi对肾病的疗效。①RASi+利尿剂降低肾静脉压力，减少肾脏微循环损害，从而改善GFR；②肾小球内压力降低可延缓肾小球硬化与CKD进展；③血管重构减少；④噻嗪类利尿剂可以显著增加RASi的降蛋白尿疗效，这可能是与利尿剂引起的容量降低和血流动力学改变相关。最后，在心力衰竭的患者中，利尿剂可以改善心脏充盈的压力和静脉充血，从而改善肾脏的长期预后。而CCB则可能使小动脉血管扩张，从而使肾小球内压力增加。短期而言，CCB的确可以提高eGFR，但长期而言，却可能使蛋白尿水平增加，eGFR加速下降。

这项研究对临床实践和未来的研究具有指导意义，提示对于CKD患者而言RASi+利尿剂是一种有效的治疗手段。然而，如何开具利尿剂处方却存在困难。利尿剂在使用初期可能造成CKD患者发生AKI，对患者产生巨大负面影响。然而，既往研究证实，AKI及离子紊乱等不良事件与利尿剂剂量和CKD分期有关。因此，需要大量研究证实不同CKD分期患者的利尿剂最佳起始剂量。

总的来说，该研究证实，对于CKD患者，RASi+利尿剂的疗效优于RASi+CCB，当单用RASi效果不理想时，或可试试利尿剂。