12月2~4日，2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2022）在新加坡以线下结合线上的形式召开。替雷利珠单抗有两项研究在本次会议的泌尿肿瘤专场以口头报告或壁报的形式展示，其中一项即是来自四川大学华西医院张朋教授和沈亚丽教授的HOPE-03研究。我们特邀该研究的主要研究者四川大学华西医院张朋教授和沈亚丽教授带我们一览HOPE-03研究。

1研究背景

在我国，膀胱癌是泌尿外科最常见的疾病之一，其发病率与死亡率均居泌尿肿瘤的首位。在膀胱癌患者中，大约30%的患者为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。研究已经证实，术前进行以铂类药物为基础的新辅助化疗可以降低肿瘤分期，并提高患者的5年生存率1。

MIBC采取新辅助化疗的局限性

新辅助含铂化疗提高MIBC患者５年生存约８％2。目前NCCN指南3推荐以顺铂为基础的新辅助化疗。但由于患者高龄、体能状况差、肾功能不良以及担心化疗药物的毒性等原因，新辅助化疗在MIBC患者中的总体应用率偏低，仅为18.1%2。

免疫检查点抑制剂在MIBC新辅助治疗中取得了显著获益

随着肿瘤免疫治疗的兴起，免疫治疗在尿路上皮癌的治疗领域有了突飞猛进的发展，目前免疫检查点抑制剂对膀胱癌适应证的探索已经由二线治疗前移至一线治疗，并逐渐向辅助治疗、新辅助治疗、联合其他方案治疗、非肌层浸润性膀胱癌等领域开展临床试验2。PURE-01研究是一项前瞻性、单臂Ⅱ期试验，研究了新辅助免疫治疗用于MIBC患者的疗效，病理完全缓解率（pCR）为37％，病理降期率（＜pT2N0）为55％。

ABACUS研究是一项多中心、单臂II期试验，旨在探索新辅助阿替利珠单抗治疗MIBC患者的疗效和安全性。88例可评估患者中有31％达到pCR，１年无复发生存期为79％，根治术前的影像学缓解和进展分别为22％和16％2。随着这两项研究的进展，新辅助免疫治疗开始进入临床。

ADC治疗开始进入临床

维迪西妥单抗（RC48）是一种靶向HER2的ADC药物。RC48的载药为MMAE，是海兔毒素10的合成衍生物，属于微管蛋白抑制剂，其通过抑制微管蛋白聚合而起到有效抑制有丝分裂的作用，从而实现抗肿瘤的目的4。其于2020年被FDA授予转移性尿路上皮癌(mUC)治疗的突破性认定。在研究中，RC48ADC在HER2阳性的局部晚期或mUC患者中表现出良好的疗效和可管理的安全性5。

2研究设计

HOPE-3研究是由华西医院泌尿肿瘤膀胱亚专业MDT团队张朋教授和沈亚丽教授，牵头开展的一项多中心、单臂、开放标签Ib/II期临床研究，旨在探索维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗作为HER2阳性局部进展MIBC患者新辅助治疗的疗效和安全性，希望通过两者的联合治疗提高患者的肿瘤缓解率获得长期的生存获益，以期为HER2阳性的膀胱癌患者的新辅助治疗探索一条抗肿瘤疗效更好、相比临床常用化疗方案副作用更小的治疗途径，研究设计见图1。研究的主要纳入标准是病理学和影响学诊断分期为cT2-4b N0-3 M0-1a的肌层浸润性膀胱癌；免疫组化结果显示HER2 3+或2+或1+；既往未接受过系统治疗。I期研究采用3+3例剂量爬坡试验，在第1天、第22天使用替雷利珠单抗200mg，RC48在第1天、第15天、第29天使用，间隔6周，共2个周期。3例患者的RC48剂量为 1.5mg/kg。II期研究中，用药方案同前，RC48采用Ib期探索后剂量。新辅助治疗后，进行疗效评价，并依据患者意愿，采取根治性膀胱切除术或者保膀胱治疗。治疗后随访至疾病进展或研究结束。主要研究终点为临床完全缓解率(cCR, T0/Ta/Tis) ，pCR 和安全性。次要研究终点为总生存期(OS)、无局部复发生存率(LRFS) 、无远处转移生存率(DMFS)、生活质量分数（FACT-G）。

图1 HOPE-03研究设计

3研究结果

HOPE-03研究计划纳入51例患者，目前已纳入6例患者，入组还在持续。目前已经有4例患者进行疗效评估，包括影像学检查和经尿道膀胱多点活检进行疗效评估。其中3例为T0，1例为Tis，目前的临床完全应答率（cCR）达到了100%（4例患者经主要终点评估），这给临床带来了信心和希望。6例患者的临床应答情况如表1所示。

表1 6例患者的疗效

安全性结果

安全性事件主要为肝酶升高、皮疹、感觉异常等免疫、ADC药物相关不良反应，没有新增不良反应，且多为1级和2级，安全性可控。1例患者发生免疫相关不良事件，即2级肌炎，导致治疗中断。3例患者出现了RC48-ADc相关的毒性反应，包括1级转氨酶升高、1级红斑和1级感觉异常。没有出现与治疗相关导致药物减量的情况。

专家简介

张朋教授

四川大学华西医院

主任医师，医学博士，硕士研究生导师

2006年获泌尿外科学博士学位中华医学会泌尿外科专委会常委

中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤学组委员

中国抗癌协会泌尿专委会青年委员

中国抗癌协会泌尿专委会膀胱癌学组委员

中国医师协会整合医学医师分会泌尿专业委员会委员

中国医师协会微无创医学专委会泌尿学组委员

四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书

四川省医师协会泌尿外科分会膀胱癌个体化治疗学组组长

四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员

四川省康复医师协会泌尿外科分会常委

四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书组组长

四川省老年医学会泌尿外科专业委员会委员

四川省前列腺癌CRPC学组委员

四川省高原病医学会委员

成都高新医学会泌尿外科专委会常委

欧洲泌尿外科协会会员

哈佛医学院贝斯以色列肿瘤中心高级访问学者

法国斯特拉斯堡大学泌尿外科肿瘤中心高级访问学者

中华医学会泌尿外科分会微创培训中心培训师

中国泌尿外科纪事肿瘤专刊青年专家编委会特邀通讯编辑

沈亚丽教授

四川大学华西医院腹部肿瘤科教授

主任医师，硕士研究生导师

中华医学会放疗分会胃肠学组委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员

中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会委员

四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会副主任委员

四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专委会副主任委员

四川省医师学会泌尿肿瘤专委会膀胱癌个体化治疗学组委员

四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员

四川省医促会肿瘤学治疗多学科专委会委员

专家点评：HOPE-03研究是ADC药物联合替雷利珠单抗，在HER2阳性局部进展期MIBC患者中的一次全新探索，目前的研究结果表现出了良好的疗效和可控的安全性，期待最终的研究能持续这一结果。

参考文献

1. 分子分型指导肌层浸润型膀胱癌治疗的研究进展.临床泌尿外科杂志,2021,36(8):668-671

2. 免疫检查点抑制剂在肌层浸润性膀胱癌新辅助免疫治疗中的研究进展.现代泌尿外科杂志.　2022,27(8):700-706

3. NCCN 2022 V2

4. 2002 IIT Tianxin,L et, al. ASCO 2022 CUA 2022 BGB-A317-2002-IIT研究

5. Peyton CC, et al. JAMA Oncol . 2018

6. Urol Oncol. 2022 Oct 2021 EU. Christian Pfister. Vesper

7. BLASST Gupta S, et al. GU ASCO 2020

8. LCCC1520 Tracy L. RoseJ , et al. JCO 2021

9. MSKCC Funt SA, et al. J Clin Oncol 39,2021(suppl 15; abstr 4517).

10. Cris Cancer Res Treat 2022 Oct 6

11. Hcrn 2020 ASCO

12. 尿路上皮癌抗体偶联药物临床应用安全共识. 现代泌尿外科杂志.2022,27(8):628-634

13. HOPE-03研究