通讯作者：李潇（成都市第四人民医院）

第一作者：李喆（四川大学华西医院心理卫生中心，四川省精神障碍临床医学研究中心）

本个案研究得到以下课题资助：

1. 四川省卫生健康委员会课题（20PJ027，李喆）

2. 四川省应用心理学研究中心课题（CSXL-202A08，李喆）

3. 四川省人社厅课题（[2020]291-20，李喆）

4. 成都市科技局课题（2021- YF05-01336-SN，李喆）

5. 四川省科技厅课题（2022YFS0349，李喆）

文章来源：Li Z, Xiong Z, Jiang X, Li Z, Yuan Y and Li X (2022) Hiccups induced by aripiprazole combined with sertraline in an adolescent with olfactory reference disorder: A case report. Front. Psychiatry 13:793716. doi: 10.3389/fpsyt.2022.793716.

【摘要】

研究背景：呃逆会给患者带来严重的痛苦并影响服药依从性。而嗅觉牵涉障碍患者在接受抗抑郁剂和抗精神病药物联合治疗时可能会出现持续性呃逆，从而导致严重的心理痛苦和功能损害。

病例介绍：我们报道一例罕见的青少年嗅觉牵涉障碍的病例：患者接受阿立哌唑联合舍曲林治疗，在治疗6天后开始出现持续性呃逆。停用阿立哌唑12小时后，呃逆症状消失。出院后，患者继续单独使用舍曲林，并在出院后1个月的随访中没有再出现呃逆症状。

结论：提示在临床使用阿立哌唑联合舍曲林治疗青少年嗅觉牵涉障碍时，需要警惕呃逆的不良反应。

背景

嗅觉牵涉障碍（Olfactory Reference Disorder, ORD）是一种精神疾病，其特征是持续和错误地认为自己会散发出令人不愉快的体味。在国际疾病分类第11版 (ICD-11) 中，ORD被列为强迫症及其相关疾病的亚型^[1]。目前，尚未有研究报告ORD的患病率^[2]。ORD通常伴有重复和过度行为，如反复检查体味、频繁淋浴、避免社交场合，导致严重的痛苦和生活质量的损害^[3]，然而，重复和过度行为的频率在ORD患者中也尚不明确^[1]。

尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和非典型抗精神病药可以用于治疗ORD^[4]，但目前尚未建立ORD的标准治疗方法。抗抑郁药舍曲林选择性地抑制中枢神经系统5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，可以治疗强迫症^{[5, 6]}。舍曲林或其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与非典型抗精神病药阿立哌唑联用可用于治疗难治性强迫症^[7]。阿立哌唑作为多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂，同时是5-HT2A受体的部分拮抗剂^[8]。而对5-HT1A受体的激动作用可以解释它与舍曲林联合使用治疗强迫症有效^[7]。

虽然阿立哌唑对代谢影响较小，副作用较少，但据既往的文献报道，阿立哌唑有可能导致双相情感障碍或精神分裂症患者出现持续性呃逆^[9-11]。呃逆主要是由于突然的声门关闭导致膈肌和肋间肌不自主的重复收缩引起^[12]。中枢神经系统的肿瘤、炎症性疾病、胃肠道疾病以及不同的药物治疗也都可能诱发呃逆^[13]。虽然呃逆的确切病因还不明确，但多巴胺和5-HT等神经递质可能发挥重要作用^[14]。因此，抗精神病药物可能通过影响这些神经递质而导致呃逆^[14]。

在此，我们报道一例中国青少年ORD患者在使用阿立哌唑与舍曲林联合治疗后出现持续性呃逆的病例，以期得到临床重视。

案例描述

从2018年开始，一名17岁中国青少年男性无明显诱因逐渐出现感觉自己身上有持久的难闻气味，导致他每天会花1小时以上的时间来洗澡和洗脚，并频繁的更换鞋子，每次外出都要重新洗脚。每双鞋都只穿一次，而且经常让父母给他买新鞋。当有人在他周围咳嗽或捂住鼻子时，患者会怀疑是因为他身上有难闻的体味。患者因此感到非常痛苦和焦虑，同时社交功能受损。患者不愿意去学校，也不想去人多拥挤的地方，非常在意周围人的表情和动作，甚至会计算这些动作的频率。患者既往无精神疾病史，否认两系三代精神疾病家族史，既往未就诊，也未使用过抗精神病药物或抗抑郁药物治疗。

入院时测得患者体温36.2℃，心率80次/分，呼吸20次/分，血压102/80mmHg，血氧饱和度98%。所有实验室检查结果未见异常，包括血液和尿液检查，血糖水平，以及肝肾功和甲状腺功能的检查。脑电图、心电图、经颅多普勒超声和头部磁共振成像均未见异常。

心理测评结果如下：在耶鲁-布朗强迫症量表中，患者的强迫思维分值为18分，强迫行为分值为16分，总分34分（0-5分表示没有强迫思维或行为，6-15为轻度，16-25为中度，超过25为重度）。汉密尔顿焦虑量表14项得分25分（少于7分表示无焦虑症状，14分以上提示肯定有焦虑，21分以上提示肯定有明显焦虑，29以上提示严重焦虑）。汉密尔顿抑郁量表24项得分10分（少于8分为无抑郁，20分以上为轻至中度抑郁，35分以上为重度抑郁）。轻躁狂量表得分4分（0-13分表示没有轻躁狂症状），提示患者既往没有轻躁狂发作。

基于患者精神症状和心理测评结果，并根据ICD-11标准诊断考虑为ORD^[1]。

治疗上，给予盐酸舍曲林50mg/d，逐渐增加至100mg/d。在住院的第5天，患者仍然感觉到身体散发出一种难闻的气味，故加用阿立哌唑10mg，夜间服用。

舍曲林联合阿立哌唑治疗1天后，患者开始偶尔出现呃逆。联合治疗2天后，患者出现持续性呃逆。患者感觉非常难受，有放弃治疗的想法。患者及家属均非常担心呃逆是药物的副作用，强烈要求停药。故在联合治疗3天后停用阿立哌唑，在停用阿立哌唑12小时后，患者的呃逆症状消失。在单独服用舍曲林7天后，患者没有再感觉到身体有任何难闻的气味，且较少注意周围其他人的表情和动作。在住院2周后出院，出院后给予舍曲林150mg /d继续服用（治疗经过详见图1）。出院后1个月随访，患者未再出现呃逆症状。

图1 治疗经过；ORD, 嗅觉牵涉障碍

讨论与结论

据我们所知，这是第一例青少年ORD患者在使用阿立哌唑和舍曲林联合治疗后出现持续性呃逆，停药后呃逆消失的案例报告。分析诱因，阿立哌唑可通过多种途径诱发呃逆，它可与D3受体紧密结合，而D3受体在呃逆中起到一定作用^[15]。阿立哌唑也是5-HT1A受体的部分激动剂，与其结合可导致膈肌运动神经元活动的5-羟色胺能增加，诱发呃逆症状^[15]。另外，阿立哌唑作为5-HT2A受体的拮抗剂，也可能引起呃逆^[16]。在以往对阿立哌唑引起呃逆的重性抑郁症患者的研究中，停药后1-4天呃逆停止^[17-18]，这可能反映了其在血液中的半衰期为54-75小时有关^[19]。但与既往研究不同的是，该例患者在停用阿立哌唑后12小时就停止了呃逆，这可能反映了该例患者对阿立哌唑的超快速的代谢或其他个体因素的差异。

舍曲林究竟会诱发还是抑制持续性呃逆，目前研究尚不清楚。研究发现，舍曲林与强迫症和注意缺陷多动障碍患者的呃逆有关^[20]。但也有人提出，它通过对5-HT1A和5-HT2受体以及自主神经系统的影响可能会抑制呃逆^[21]。先前的研究提出舍曲林可以减少激动剂与突触后5-HT1A受体的结合^[22]。另一项研究发现舍曲林可导致突触前5-HT1A受体水平上调，导致血清素再摄取增加。这些作用可能会影响阿立哌唑的代谢，因为阿立哌唑也是该受体的部分激动剂^[23]。未来的研究需要进一步探索舍曲林是否以及通过何种机制影响持续性呃逆。

细胞色素P450蛋白家族的成员介导抗精神病药物和抗抑郁药物的代谢^[24]。其中舍曲林抑制细胞色素P450蛋白CYP2D6同工酶，而该细胞色素P450蛋白会降解阿立哌唑^[25]。因此，舍曲林联合阿立哌唑治疗可能会延长阿立哌唑的半衰期，对中枢神经系统诱发呃逆有潜在的作用。因此，提示临床上联合药物治疗时，可关注不同药物的细胞色素P450代谢的同工酶，以避免联合治疗的潜在不良影响。

既往研究发现，患者在同时服用阿立哌唑与其他药物（如苯二氮杂卓和哌甲酯）后会出现呃逆，停用其中一种药物后症状有所改善^{[26, 27]}。提示阿立哌唑和其他药物联合使用可能会增加呃逆的风险。在我们的病例中，患者在单独使用舍曲林治疗时未出现呃逆，然而在联合使用阿立哌唑治疗后开始出现持续性呃逆，而停用阿立哌唑后，呃逆消失。随访中单独使用舍曲林亦未出现呃逆症状。因此，呃逆可能并非由舍曲林引起。阿立哌唑单用或联合舍曲林是否会增加持续性呃逆的风险，还需要进一步的研究来证实。

既往研究发现，男性可能有更高的呃逆风险^[28]，该例患者亦为男性。提示临床上对男性ORD患者服用阿立哌唑后需要警惕出现持续性呃逆的风险。另外，低钠血症和脑损伤也可能会增加呃逆的风险^{[29, 30]}，但我们的患者没有电解质紊乱表现或脑损伤的病史。

综上所述，通过该例患者，提示临床医生在使用阿立哌唑联合其他药物治疗青少年ORD患者时需警惕可能出现的呃逆不良反应，但在阿立哌唑停药后呃逆可能会消失。P450同工酶可能有助于检测这种联合治疗的潜在禁忌。阿立哌唑单用及联合舍曲林在引发ORD、强迫症及相关疾病中出现持续性呃逆的不良反应机制有待进一步研究。

参考文献

1. Organization WH. International Statistical Classifification of Diseases and Related Health Problems (11th Revision) Geneva (2018).

2. Feusner JD, Phillips KA, Stein DJ. Olfactory reference syndrome: issues for DSM-V. Depress Anxiety. (2010) 27:592–9. doi: 10.1002/da.20688

3. Thomas E, du Plessis S, Chiliza B, Lochner C, Stein D. Olfactory reference disorder: diagnosis, epidemiology and management. CNS Drugs. (2015) 29:999– 1007. doi: 10.1007/s40263-015-0292-5

4. Michael S, Boulton M, Andrews G. Two cases of olfactory reference syndrome responding to an atypical antipsychotic and SSRI. Austral N Zeal J Psychiatry. (2014) 48:878–9. doi: 10.1177/0004867414526791

5. MacQueen G, Born L, Steiner M. The selective serotonin reuptake inhibitor sertraline: its profifile and use in psychiatric disorders. CNS Drug Rev. (2001) 7:1–24. doi: 10.1111/j.1527-3458.2001.tb00188.x

6. Koran LM, Hackett E, Rubin A, Wolkow R, Robinson D. Effiffifficacy of sertraline in the long-term treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry. (2002) 159:88–95. doi: 10.1176/appi.ajp.159.1.88

7. Masi G, Pfanner C, Millepiedi S, Berloffffa S. Aripiprazole augmentation in 39 adolescents with medication-resistant obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol. (2010) 30:688–93. doi: 10.1097/JCP.0b013e3181fab7b1

8. Naber D, Lambert M. Aripiprazole: a new atypical antipsychotic with a difffferent pharmacological mechanism. Prog Neuropsychopharmacol. (2004) 28:1213–9. doi: 10.1016/j.pnpbp.2004.06.020

9. Bilgiç A, Yilmaz S, Yilmaz E. Hiccups associated with aripiprazole in an adolescent with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. (2016) 26:656– 7. doi: 10.1089/cap.2014.0138

10. Serafifini G, Piccinini G, Visimberga S, Cervetti A, Belvederi Murri M, Monacelli F, et al. Aripiprazole-induced persistent hiccup: a case report and review of the literature. Psychiatr Danub. (2019) 31:19–26. doi: 10.24869/psyd.2019.26

11. Hori H, Nakamura J. Hiccups associated with switching from olanzapine to aripiprazole in a patient with paranoid schizophrenia. Clin Neuropharmacol. (2014) 37:88–9. doi: 10.1097/WNF.0000000000000032

12. Steger M, Schneemann M, Fox M. Systemic review: the pathogenesis and pharmacological treatment of hiccups. Aliment Pharmacol Ther. (2015) 42:1037– 50. doi: 10.1111/apt.13374

13. Chang FY, Lu CL. Hiccup: mystery, nature and treatment. J Neurogastroenterol Motil. (2012) 18:123–30. doi: 10.5056/jnm.2012.18.2.123

14. Nausheen F, Mohsin H, Lakhan SE. Neurotransmitters in hiccups. SpringerPlus. (2016) 5:1357. doi: 10.1186/s40064-016-3034-3

15. Silverman MA, Leung JG, Schak KM. Aripiprazole-associated hiccups. J Pharm Prac. (2014) 27:587–90. doi: 10.1177/0897190014544797

16. Cheng Y, Lin W, Yang H. Risperidone-induced hiccups in a youth with Down syndrome. Progress Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry. (2011) 35:641– 2. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.09.001

17. Kattura R, Shet P. Aripiprazole induced hiccups. Ment Health Clin. (2013) 3:100. doi: 10.9740/mhc.n166817

18. Ibrahim D, Mustafa Y. Persistent hiccups after switching from zuclopenthixol to aripiprazole. Bull Clin Psychopharmacol. (2013) 23:89–90. doi: 10.5455/bcp.20120419125722

19. Kani AS, Öcek T, Aksoy-Poyraz C, Turan S. Aripiprazole-induced acute hiccups a case report. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. (2015) 27:e60. doi: 10.1176/appi.neuropsych.13100307

20. Bilgiç A. Possible sertraline-induced hiccups in a boy with obsessivecompulsive disorder and attention-defificit/hyperactivity disorder. Clin Neuropharmacol. (2019) 42:17–8. doi: 10.1097/WNF.0000000000000311

21. Vaidya V. Sertraline in the treatment of hiccups. Psychosomatics. (2000) 41:353–5. doi: 10.1176/appi.psy.41.4.353

22. Savitz J, Lucki I, Drevets Wayne C. 5-HT(1A) receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. (2009) 88:17–31. doi: 10.1016/j.pneurobio.2009.01.009

23. Chow J, Thompson AJ, Iqbal F. The antidepressant sertraline reduces synaptic transmission effiffifficacy and synaptogenesis between identifified lymnaea neurons. Front Mar Sci. (2020) 7:1–11. doi: 10.3389/fmars.2020.603789

24. Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical signifificance: part I. Clin Pharmacokinet. (2009) 48:689–723. doi: 10.2165/11318030-000000000-00000

25. Sproule BA, Otton SV, Cheung SW, Zhong XH, Romach MK, Sellers EM. CYP2D6 inhibition in patients treated with sertraline. J Clin Psychopharmacol. (1997) 17:102–6. doi: 10.1097/00004714-199704000-00007

26. De Filippis S, Ranieri V, Cuomo I. Hiccup with aripiprazole plus benzodiazepines resolving with pregabalin and/or benzodiazepine switch/discontinuation: four case reports. J Clin Psychopharmacol. (2015) 35:195–7. doi: 10.1097/JCP.0000000000000292

27. Kutuk MO, Guler G, Tufan AE, Kutuk O. Hiccup due to aripiprazole plus methylphenidate treatment in an adolescent with attention defificit and hyperactivity disorder and conduct disorder: a case report. Clin Psychopharmacol Neurosci. (2017) 15:410–2. doi: 10.9758/cpn.2017.15. 4.410

28. Caloro M, Pucci D, Calabrò G, de Pisa E, Mancinelli I, Rosini E, et al. Development of hiccup in male patients hospitalized in a psychiatric ward. Clin Neuropharmacol. (2016) 39:67–72. doi: 10.1097/WNF.0000000000000129

29. Behere RV, Venkatasubramanian G, Naveen MN, Gangadhar BN. Aripiprazole-induced hyponatremia: a case report. J Clin Psychiatry. (2007) 68:640–1. doi: 10.4088/JCP.v68n0423g

30. Ray P, Zia Ul Haq M, Nizamie SH. Aripiprazole-induced hiccups: a case report. Gen Hosp Psychiatry. (2009) 31:382– 4. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2008.09.014